二尖瓣關閉不全(MitraIRegurgitation，MR)是一種常見的心髒瓣膜病，基本的病理改變為二尖瓣反流。據統計每年二尖瓣關閉不全發病率約5.5／萬人[1]。其病因復雜，病理生理發展過程輕重不一。研究顯示，手術治療是目前公認最為有效的治療方式之一[2]。然而，慢性二尖瓣關閉不全的早期大多是無症狀的，關於手術時機的選擇仍存在爭議。近些年，越來越多的國內外心血管醫生關注了那些在臨床上毫無症狀的重度二尖瓣關閉不全患者的治療，對於無症狀重度二尖瓣關閉不全患者的手術治療時機眾說紛纭。本文主要通過討論慢性二尖瓣關閉不全的病理生理基礎和病理發展過程，嘗試總結分析無症狀二尖瓣關閉不全患者的手術治療時機與治療方法。
1.慢性二尖瓣關閉不全病理生理
二尖瓣關閉不全的主要病理生理改變是二尖瓣返流使得左心房負荷和左心室舒張期負荷加重。左心室收縮時，血流由左心室注入主動脈和通過關閉不全的二尖瓣進入阻力較小的左心房，流入左心房的返流量可達左心室排血量的50％以上。左心房壓力的升高可引起肺靜脈和腫毛細血管壓力的升高，繼而擴張和淤血。同時左心室舒張期容量負荷增加，左心室擴大。二尖瓣關閉不全患者晚期可出現肺動脈高壓和全心衰竭。然而，典型的慢性二尖瓣關閉不全患者自覺症狀輕，發展緩慢，一旦病情加重預後將不堪設想[3]。
所有的病理生理變化將導致心髒擴大，瓣葉返流量越來越大。有些重度二尖瓣關閉不全患者雖然反流量大，但是由於代償機制或者患者本身已經適應了返流，患者可以僅有輕微的臨床症狀，甚至不伴有臨床症狀、左室功能不全，即EF值尚在正常范圍內[5,6]。然而無論如何，二尖瓣關閉不全是一個進展性的疾病，其反流量每年平均增加7.5ml，ERO每年平均增加5.9mm[7]。左室重塑不斷進展，反流情況也逐漸加重，如果不及時治療，將導致心衰甚至死亡[8,9]。
2.二尖瓣關閉不全早期手術治療
2.1早期手術的必要性
二尖瓣關閉不全主要病理改變是造成左心室過度負荷、左心室擴大及功能損害，而較少伴隨肺循環回入左心障礙，只有晚期左心功能低下明顯、左心房繼發性擴張後才表現肺淤血而產生活動性心悸、胸悶等活動耐量下降的臨床症狀。二尖瓣關閉不全患者的臨床症狀明顯時多已經存在嚴重的左心功能損害，對心外科近遠期手術療效，尤其是修復手術的實施產生不利影響。在無症狀患者，早期手術治療是首選的方法。如果患者明確無症狀且左室大小及功能正常則應隨訪觀察，當預計術前評估修復手術成功率>90％時，可行預防性手術。某些資深二尖瓣修復中心證實手術治療無症狀重度二尖瓣關閉不全的病例可獲得最佳的近遠期效果且手術風險<1％，瓣膜修復成功率>80％，他們著重提出了早期判斷和評估二尖瓣反流的重要性。
目前二尖瓣關閉不全手術治療方法分為三類：(1)二尖瓣成形術。(2)保留瓣環的二尖瓣置換術。(3)不保留瓣環的二尖瓣置換術。
2.2手術方式的選擇
對於早期手術，二尖瓣瓣膜成形修復較之瓣膜置換術有更為確定的益處，因為瓣膜置換常導致更高的術後死亡率，而瓣膜成形修復的術後風險更低、生存期更長，並減少再發生心衰和卒中的可能性。伴有二尖瓣脫垂的退行性二尖瓣關閉不全要優先考慮早期的瓣膜修復手術。
二尖瓣成形術具有如下優點：(1)避免長期抗凝治療：(2)減少細菌性心內膜炎的風險；(3)通過保留瓣膜裝置而保護左心功能；(4)避免瓣膜置換導致的並發症，如溶血、血栓形成和栓塞等；(5)避免生物瓣的衰敗：(6)經濟費用節省。
2003年，加拿大的胸科醫生David[10]等人分析了488例二尖瓣關閉不全成形術後的二尖瓣脫垂患者，目的在於對比無症狀重度二尖瓣關閉不全與有症狀重度二尖瓣關閉不全患者的二尖瓣成形術預後。其中包括無症狀或輕微症狀的患者199人，以及手術時有症狀的患者289人。隨訪的統計結果表明，無症狀重度二尖瓣關閉不全患者術後10年生存率較有症狀的重度二尖瓣關閉不全患者高，分別為92％，73％。因此他們得出結論，對於無症狀的重度二尖瓣關閉不全患者，特別是經食管超聲確認瓣膜成形術可行的病例，二尖瓣成形術可以降低這類人群的術後患病率和死亡率。
盡管，二尖瓣成形術是一種有效的治療方法，但是，二尖瓣成形術適應證涉及到病變瓣膜病理改變程度、病因、心功能狀態等多方面因素，依據臨床實踐經驗多認為在下述情況應放棄二尖瓣成形修復意向，包括：(1)二尖瓣各結構廣泛纖維化及鈣化，瓣下結構嚴重融合，二尖瓣前葉嚴熏病變已形成活動度嚴重受限和面積縮小。(2)二尖瓣膜已有既往手術史。(3)二尖瓣各結構嚴重病理變化已有50％以上，同時在心髒伴有其他瓣膜需行人工瓣膜置換術。(4)術前有嚴重左心室功能損害或復雜心髒畸形，二尖瓣成形術不能在短時間內完成，可能導致體外循環及心髒停搏時間明顯延長。(5)術者依據自身經驗不能較好確定二尖瓣成形修復方法和術中近期效果，而對遠期血流動力學穩定有懷疑。
另外，是否施行手術還應綜合考慮：(1)超聲心動圖。較好地運用超聲心動圖對二尖瓣功能和病變的評斷，適當掌握手術時機和正確施用成形手術技巧是相互並聯的連帶環節。其對於極可能二尖瓣成形的預計准確率約95.8％，可能成形的預計值約83％，判定瓣膜質地很差而難以成形的預計值為93％，外科醫生應熟悉超聲心動圖圖像和各檢測值意義，認識不同二尖瓣病變表現，與超聲心動圖醫生認真合作才能較好地積累二尖瓣成形術經驗和掌握適宜的成形術指征。(2)二尖瓣術中顯露和探查。良好的二尖瓣術中顯露和探查也是判定成形術指征和運用正確修復技術完成手術的重要前提，但往往被某些術者忽略；二尖瓣病變術中探查要有條理性，這對於手術指征判定和修復方法選擇是十分有益的。(3)手術者對二尖瓣結構和功能的了解、適應證和手術時機的掌握、手術方式的選擇和手術技巧，均可能會影響成形術的結果。世界范圍內已經對大量患者進行了二尖瓣手術，但取得的結果並不相同。
2.3手術時機的選擇
在治療二尖瓣關閉不全患者時，心血管醫生常常面臨兩個問題：(1)二尖瓣關閉不全至什麼程度才引起臨床症狀或左室功能不全而需要臨床治療。(2)二尖瓣關閉不全治療的時機和方法[15]。重度二尖瓣關閉不全患者手術治療時機是一個復雜、有爭議的問題。醫生在做手術決策時需要考慮到許多問題，並且不斷的對一些指標進行評估，包括患者的症狀、反流嚴重程度、血流動力學改變對左房、左右心室的影響、手術的可行性以及手術風險等。
早在1994年Enriquez—SaranoM就提出，左室功能是決定患者手術與否的一項重要指標，已存在的左室功能不全提示保守治療或手術預後不容樂觀，並且左室功能不全是導致術後死亡的最常見原因[16]。所以，目前廣泛認同是，出現充血性心衰症狀的、EF值低於正常的、左室收縮末期容積大於正常的，並且在超聲觀察情況下患者瓣葉是可修復的患者應接受手術治療，理想的治療方法是二尖瓣成形術[17]。
然而，對於無症狀的且未出現左室功能不全的重度二尖瓣反流患者的手術治療時機尚無統一標准。有一些醫生主張“watchfulwaiting”。在2006年，Rosenhek等人[18]。報道了一項關於132例無症狀重度二尖瓣關閉不全患者的研究。通過超聲和臨床查體，他們對患者進行了為期62±26月的隨訪。當出現左室擴大、左室功能不全、肺動脈高壓、新發房顫時立即為這些患者手術。總體的生存率是91.3％，與預期生存率並無顯著差異。五年病死率6％，共有8例患者死亡，38例病情發展逐漸達到手術標准，沒有出現手術導致死亡的病例。於是他們總結，可以堅持長期隨訪無症狀重度二尖瓣關閉不全患者，直至出現手術指證。然而，這種被動的隨訪和等待可能會因為跟蹤病情不緊密而造成錯過心衰症狀的出現以及手術最佳時機，而且如前所述，早有臨床證據表明，患者一旦出現了左室功能不全，患者的預後必然也會產生負面影響，顯然這科watchfulwaiting是有一定風險的[16]。
心髒科醫生必須注意無症狀重度二尖瓣關閉不全手術治療的時機問題，使患者可以在最恰當的適合選擇手術，並獲得高質量的預後。有臨床資料表明[26]，對疾病過程進行手術干預，臨床醫生必須考慮的一個問題即對比疾病發生發展的自然過程，手術干預可以提高總的生存率和生活質量。於是近十年以來，許多回顧性的臨床實驗提供數據，說明無症狀重度二尖瓣關閉不全反流的手術時機標准以及在這一標准下患者的獲益效果。
2008年的ACC／AHA心髒瓣膜病指南[27]指出：無症狀重度二尖瓣關閉不全患者當出現如下情況時考慮手術治療：(1)輕到中度左室功能不全(左室EF30~60％，和／或收縮末期內徑≥40mm)。(2)左室功能尚好的(EF>60％並且左室收縮末期容積<40mm)、手術修復成功不伴有殘余反流的幾率大於90％，可以在一個經驗豐富的外科中心進行MV手術治療。(3)左室功能正常、新發房顫。(4)左室功能正常、肺動脈高壓。同時這一指南也提出無症狀的、左室功能尚好的(EF≥60％，左室收縮末期容積<40mm)、瓣膜修補可行性存在顯著質疑的重度二尖瓣關閉不全患者，不適合手術。與此同時，輕度或中毒二尖瓣關閉不全患者亦不適宜手術。這裡強調了瓣膜的可修復性問題對於手術適合與否十分關鍵，只有患者適合手術治療並且瓣膜可修復，我們考慮何時修復瓣膜的問題才變得十分重要。而且，對於左室功能不全給出了具體的衡量數值，便於臨床醫生在實踐中參考。
然而，2001年Samolen等人的回顧性隊列研究[28]，根據瓣膜是否可修復、反流的嚴重程度選取了93例無症狀的、NYHAI~II、中到重度或重度的二尖瓣關閉不全患者，對他們進行二尖瓣成形術，手術時一些指標尚未達到1998年ACC／AHA指南標准，對術後的情況進行隨訪分析總結，研究者得出結論患者在左心室功能不全發生前進行二尖瓣成形術，術後五年生存率100％，與手術相關的患病率低。因此他們提倡對瓣膜可修補的、無症狀、重度二尖瓣關閉不全患者盡早進行二尖瓣成形術。在Samolen實驗中的93例病例，他選取的病例主要是依據反流程度，得到的術後死亡率是零，且獲得了較好的術後情況。術前EF60％±6％，左室舒張末期內徑56.6±8.3mm，左室收縮末期內徑39.2±7.9mm，平均值低於2008年ACC／AHA指南中的規定。在2009年，kang等人也同樣進行了一項回顧性研究[29]，他們選取了447例左室功能尚好、無症狀、重度退行性二尖瓣關閉不全患者進行隨訪。其中那個16l位患者進行了早期手術，另外的286人接受了傳統的治療直至出現手術指證時再接受手術。研究者選取的患者中，早手術組術前左室收縮末期內徑36±5mm，在術後和隨訪中，左室內徑均有所改善，左室收縮末期內徑低至31±5mm，較保守治療組有顯著差異。而且手術組、保守治療組的7g生存率分別為99.1％、58.4％。他們因此得出結論，早期手術改善長期事件發生率，降低心源性死亡率。在這一研究中，他們所選取的手術組患者左室內徑同樣較2008ACC／AHA指南中規定的較低，患者獲得了遠期事件發生率的改善。因此兩組研究收入的患者術前左室功能情況便對手術時機標准的設定有一定的意義。
有效反流口面積對於定量測量二尖瓣關閉不全有十分重要意義，是一種值得推薦的用於判斷二尖瓣關閉不全程度的新指標[30]。在2005年的一項回顧性研究中[25]，Enriquez—Sarano等人關注了456例無症狀、左室功能正常的重度二尖瓣關閉不全患者。他們將患者按照反流量和有效反流面積ERO進行分組。研究結果表明ERO≥40mm。的患者手術後出現並發症死亡的風險增加，說明ERO可作為預測無症狀二尖瓣關閉不全病情發展的有力的臨床指標。研究者對232例患者進行了手術治療，獲得了生存率的提高，並使患者預期壽命恢復正常。因此ER0≥40mm2的無症狀二尖瓣關閉不全患者應該及時手術治療。然而，如前所述，我們在使用ERO作為手術治療指標時，不能孤立的考慮ERO本身，臨床醫生需要結合患者實際情況，參考ERO做出最恰當的判斷。2011年，MarwickTH等人做了一項研究[31]，主要是根據2008ACC／AHA指南中所提到的不伴有左室功能不全的無症狀重症二尖瓣關閉不全患者瓣膜可修復幾率問題所進行的。Markove模型被引入來評估早期手術和觀察隨訪兩種處理的效果，以此來判斷哪些患者選擇哪種治療將得到最大獲益。健康獲益的敏感性研究顯示瓣膜可修復率是影響預後的主要因素之一，瓣膜可修復幾率在50％的患者，早期手術的預後較觀察隨訪差；瓣膜可修復幾率在84％者，早期手術獲益更多；藥物治療高風險者(年心衰風險5.6±6.6％，死亡率2.5±4％)最適宜早期手術治療；當觀察隨訪組死亡率大於3.5％／年時，早手術治療將更加有效改善預後。但事實上，影響患者預後的因素還有很多，比如心衰風險、手術死亡率，藥物治療風險等，在應用如上原則時，我們還需要綜合考慮患者身體情況具體問題具體分析。
因此，在考慮患者手術時機時，我們主要參考的因素包括臨床症狀、射血分數、左室大小、心律失常、肺動脈高壓、ERO返流面積、左房大小、年齡等指標。
3.判斷手術治療時機的相關因素
臨床症狀的輕重：患者有明確中度以上二尖瓣關閉不全伴有心髒形態和功能改變時應確定為手術指征，不能單純以臨床症狀輕重作為手術時機判定標准，因為二尖瓣關閉不全患者臨床症狀程度與心髒功能損害程度不相平行。I臨床觀察表明，心功能III級或Ⅳ級二尖瓣返流外科手術圍手術期死亡率約5.4％，術後10年遠期生存率約50％~60％，而心功能I或II級患者圍手術期死亡率僅0.5％，術後10年遠期死亡率80％以上。
射血分數及左心室大小：臨床上，左心室大小及射血．分數是判定心功能的最重要的指標。理論上，應該在左心室擴大或功能損傷達到不可逆改變之前手術治療。二尖瓣關閉不全患者在下述情況時均應考慮手術治療：EF<60％，心胸比>0.56，左心室舒張末徑>0.60~0.65cnl。EF60％~65％和左室舒張末徑35~39mm是警告范圍，此時對於嚴重器質性二尖瓣關閉不全應考慮及早手術治療。
心律失常與肺動脈高壓：心律失常諸如室性早博、房性早博尤其是陣發性房撲和房顫的出現也是二尖瓣病變需要外科治療的早期指征。因為心律失常的出現是二尖瓣關閉不全導致左心室過度負荷產生左心功能失代償的重要指征。房顫的出現目前是二尖瓣手術的II類指征，是導致左心功能失代償的重要指征，二尖瓣關閉不全患者產生心房顫動的比例約18.20％。醫療管理下的器質性二尖瓣關閉不全的患者中，房顫症狀與增加的死亡率相關。因此在器質性二尖瓣關閉不全中它應作為手術指征。但是術前存在房顫的病例其術後遠期效應仍不十分明確。關鍵是確立房顫與二尖瓣關閉不全的相關性，當患者已發生房顫時應及早考慮手術，如果技術和設備條件允許，同時行房顫消融術將給患者帶來更多的益處。肺動脈高壓被視為另一項預後影響因素是易於理解的，其被定義為肺動脈收縮壓>50mmHg。近來，有臨床試驗證實，在退行性二尖瓣關閉不全的患者中肺高壓對術後遠期效應的提示作用。肺動脈高壓是死亡、心血管原因死亡和心衰的獨立預測因素。在肺動脈高壓進程中的任何階段進行手術都是有益的，能顯著降低術前與肺動脈高壓相關的風險，但並不能消除這種風險。因此出現肺動脈高壓後的二尖瓣手術是補救性的。當肺動脈壓力達到阈值(45~49mmHg)時，手術要盡早進行。
ERO面積：對於器質性二尖瓣關閉不全來說，二尖瓣關閉不全的嚴重程度本身也是術後長遠期效應的預測因素，近來的共識強調對綜合因素的考量而不僅是反流口的大小，二尖瓣關閉不全的ERO面積是應用死亡率的獨立危險因素，反流面積>20mm2的病例的死亡率是同樣缺血性左心功能不全但無二尖瓣反流病例的2倍和4倍。
左房擴大：左房擴大與房顫相關性大，近來研究表明左房體積指數大於60ml／m2可以預測術後遠期效應。這項危險因素尤其重要，因為存在左房擴大的患者行二尖瓣手術能改善預後延長生存期。因此，在器質性二尖瓣關閉不全患者中，應在臨床實踐中常規測量LA指數，由於二尖瓣關閉不全導致的左房擴大(60mL／m2)考慮早期實施手術。
其他因素：其他對於無症狀二尖瓣關閉不全患者早期手術的預測因素包括激素激活水平和功能性容積的減少。二尖瓣關閉不全對左房、左室造成的損害會導致B型鈉尿肽水平升高。心肺運動與氧消耗測量實驗可以反映功能性容積的水平。氧耗量的下降(<84％正常預測值)影響20％的無症狀嚴重二尖瓣關閉不全患者，導致生存率下降。這兩項指標應引起臨床醫生的重視。
4.結語
嚴重的器質性二尖瓣關閉不全，手術幾乎不可避免，在無症狀或未出現心功能受損時進行瓣膜修復手術可以改善預後，延長生存期，因此要強調早期手術的重要性。術前工作還應包括：(1)患者病情評估：包括年齡、合並症、相關疾病、瓣膜的可修復性(病因、發病機制、鈣化程度)及各項預後因素(症狀、心衰跡象、房顫、肺動脈壓、激素水平、運動功能儲備)。(2)手術部門評估：手術部門的資質應該進行確認，包括術後死亡率、手術可行性等的評估。(3)患者合作性：應詳細告知手術細節、風險大小、治療方案和修復的可能性。應充分考慮患者的意願和決定。(4)根據前文所述各項指標綜合決定手術時機及手術方式。
對於無症狀二尖瓣關閉不仝患者我們應明確(1)不能以症狀來評價外科手術的指征，恰恰相反對於無症狀而有心髒結構、功能損壞客觀證據的患者應積極手術治療，以免贻誤手術時機。(2)二尖瓣修復術與二尖瓣置換術相比具有明顯的優勢。我國二尖瓣成形術的手術比例落後於國外，我們應根據國情，醫院院情，患者病情綜合考慮，選擇有利於患者的最佳術式。
外科手術本身的目的是在改善患者的生活質量、延長患者生命。無症狀二尖瓣關閉不全疾病的治療給外科醫生帶來了一個嶄新的課題，而面對這樣一群本身無臨床症狀的患者，外科醫生需要重新謹慎思考，發現患者心髒損害不可逆轉的臨界狀態，並在此之前及時挽救患者的生命。
