近年來針對以上的肺動脈高壓多種發病機制及其不同環節已開發出或正在研制某些針對性的靶向治療藥物，與原有的傳統治療藥物聯合應用，極大豐富了肺動脈高壓藥物治療手段。肺動脈高壓的聯合治療方法為肺動脈高壓患者提供新的恢復健康的機會。
肺動脈高壓（PH）是肺血管和肺實質發生病變的主要表現，是由於肺大小動脈、肺微血管和肺靜脈受損引起的臨床常見病症。嬰兒先天性心髒病經常並發肺動脈高壓，在治療先天性心髒病的統計資料中，可發現合並肺動脈高壓的嬰兒先天性心髒病相對於無肺動脈高壓患兒手術後並發症多（肺動脈高壓危象、呼吸機撤離困難是諸多並發症中較嚴重的，是其術後死亡的重要原因），監護難度大，病死率高。
一、肺動脈高壓的聯合治療方法
近年來針對以上的肺動脈高壓多種發病機制及其不同環節已開發出或正在研制某些針對性的靶向治療藥物，與原有的傳統治療藥物聯合應用，極大豐富了肺動脈高壓藥物治療手段。肺動脈高壓的聯合治療方法為肺動脈高壓患者提供新的恢復健康的機會。
肺動脈高壓的形成是一個多因素的病理生理過程，采用不同作用機制的藥物聯合應用進行干預治療，可能是一種頗有吸引力的選擇。聯合用藥時可選擇兩種作用機制不同的藥物同時應用或序貫應用，聯合用藥後需要重新評價其有效性和不良反應。
1、基線治療靶點
（l）改變生活方式
肺動脈高壓患者常有不同程度的精神緊張和心理抑郁，醫師應重視這一治療靶點，積極開展患者教育，告知患者不要長期臥床，鼓勵適當活動。避免過重體力活動或去高原旅行（海拔高於1500m），乘飛機需補充氧氣，限鈉飲食（<2400mg/日），提高機體免疫力，盡量預防流感和肺炎鏈球菌肺炎，避免服用食欲抑制劑，收縮鼻窦藥。注意某些藥物與治療肺動脈高壓藥物的相互作用，如優降糖或環抱菌素與波生坦，硝酸鹽類與西地那非。避免妊娠、分娩和強體力勞動，雌激素避孕藥可能會增加靜脈血栓栓塞症的風險。肺動脈高壓患者選擇性外科手術應權衡風險/利益比。
（2）傳統治療
根據患者心功能情況適當應用利尿劑，減輕右心衰竭。應用過程中應密切觀察電解質與腎功能變化。艾森曼格綜合征患者應用利尿劑更需謹慎。
低氧是導致肺血管收縮的主要因素之一。持續低流量吸氧能夠改善缺氧和降低肺動脈壓力，慢性低氧血症患者（Pa02<60mmHg）應長程氧療，使動脈血氧飽和度達90%以上。
地高辛可改善肺動脈高壓患者的右室功能不全，並能增加靜息時右心排血量約10%，繼而緩解左心室受擠壓的情況，可應用於心髒擴大、心輸出量低的患者。尤其是並發心房顫動的患者。
特發性肺動脈高壓患者給予華法林治療後可延長生存時間，主要原因是患者肺血管床可原位血栓形成，加重肺血管病變。因此建議肺動脈高壓病人常規服用華發林並使INR維持在1.5-2.0之間。相關因素導致的肺動脈高壓是否應用抗凝藥意見尚不一致，結締組織病或門脈高壓患者雖可增加胃腸道出血，但一般還是建議在無禁忌的情況下適當給予抗凝治療。應注意與一些藥物的相互作用。
2、鈣通道阻滯劑
約10%的特發性肺動脈高壓患者的急性肺血管擴張試驗為長期陽性，因而對鈣通道阻滯劑敏感。對鈣通道阻滯劑長期敏感患者的生活質量和生存率顯著優於不敏感的患者，其10年生存率幾乎為100%，而短期敏感的生存率則會明顯下降。所以需要強調，急性肺血管擴張試驗陰性患者應用鈣通道拮抗劑基本沒有益處，還可能導致惡化，因此禁忌在缺乏血管藥物試驗基礎上使用鈣通道拮抗劑。用藥過程中須密切觀察鈣通道阻滯劑的安全性和有效性，根據病情調整劑量。用藥原則為基礎心率快的患者考慮地爾硫卓類藥物，基礎心率慢（<60bpm）的患者考慮二氫吡啶類藥物。
不良反應：
①通氣/灌注失調加重，增加肺內分流，動脈血氧分壓下降；
②矛盾性肺動脈壓升高；
③誘發心力衰竭或肺水腫；
④猝死。
因此，重症肺動脈高壓患者使用鈣通道阻滯劑時應住院觀察，通常從小劑量開始，並需密切觀察用藥反應，特別是用藥早期和增加劑量時。
3、新型靶向藥物
（1）內皮素受體拮抗劑
內皮素-1（Endothelin-1，ET-1）是有效的內源性血管收縮劑和平滑肌細胞促分裂素，可以使肺血管收縮和過渡增生引起肺動脈高壓。ET-1的作用由ETA和ETB受體介導。
波生坦（Bosentan）是一種非選擇性的內皮素受體拮抗劑，可競爭性地抑制ET-1與ET-A受體和ET-B受體的結合，從而阻斷ET-1的作用。波生坦可明顯改善6min步行距離和血流動力學，並延長生存時間。適用於WHO功能分級II_IV級特發性肺動脈高壓、先天性心髒病相關性肺動脈高壓和結締組織病相關性肺動脈高壓患者的治療。
由於波生坦有潛在肝損害的不良反應，因此建議治療期間至少每月監測1次肝功能。如轉氨酶增高小於等於正常值高限3倍，可以繼續用藥觀察；3-5倍之間，可以減半劑量繼續使用或暫停用藥，每2周監測1次肝功能，待轉氨酶恢復正常後再次使用；5-8倍之間，暫停用藥，每2周監測一次肝功能，待轉氨酶恢復正常後可考慮再次用藥，達8倍以上時，需要停止使用，不再考慮重新用藥。
目前在歐洲和美國已經上市選擇性ETA受體拮抗劑，西他生坦和安貝生坦，初步臨床研究顯示對肺動脈高壓患者安全有效，長期療效有對於進一步研究。
（2）前列環素及結構類似物
最早上市的肺動脈高壓治療藥物是FLOLAN，就是內源性前列環素（epoprostenol），至今為止仍然是心功能IV級患者首選治療方法，但是我國目前沒有上市。另外，此藥價格昂貴，使用復雜，不良反應較多。
吸入伊洛前列素（llalprost）與內源性前列環素結構類似，化學性質穩定，半衰期較短。多項臨床試驗包括AIR研究證實，伊洛前列素可以安全有效的治療中重度肺動脈高壓，短期內應用可改善6min步行距離，血流動力學參數和生存時間。2004年被美國FDA批准用於治療WHO功能分級III-IV級的肺動脈高壓患者。該藥於2006年3月在我國上市。由於肺泡內小動脈與終末細支氣管和肺泡解剖關系毗鄰，伊洛前列素吸入後首先沉積在肺泡表面，使緊鄰肺泡的小肺動脈、微動脈平滑肌和毛細血管前括約肌優先擴張，避免首過效應的影響而最大程度發揮藥物的治療作用。伊洛前列素每次吸入的劑量應因人而異，具體需要急性肺血管擴張試驗來評價。長期應用該藥，可降低肺動脈壓力和肺血管阻力，提高運動耐量，改善生活質量。兒童患者依從性差，一般不使用此類藥物。吸入伊洛前列素的常見不良反應有咳嗽、頭痛、充血，個別可引起發熱。另外在國外已經被批准上市前列環素類藥物還有曲前列環素、貝前列環素等。特別是曲前列環素，長期療效比較獲得國外醫生的認可。
（3）磷酸二酯酶抑制劑
肺動脈高壓患者肺動脈內皮受損，NO合成下降，補充NO是一理想靶向治療方法，但是劑量控制很難操作，特別在國內暫時無法實現。
NO可直接激活可溶性鳥苷酸環化酶（cGMP），而cGMP可激活cGMP激酶，使鉀離子通道開放，抑制鈣離子內流，使細胞內鈣濃度降低，松弛肺血管平滑肌。因此NO舒張血管效應依賴於能夠增加並維持血管平滑肌細胞中cGMP的含量。而cGMP降解主要依賴磷酸二酯酶5（PDE5），PDE-5抑制劑可在這一環節阻止cGMP降解，增加cGMP的細胞內濃度，發揮其擴血管作用。同時PDE-5在肺血管平滑肌中高表達是應用選擇性PDE5抑制劑治療肺動脈高壓的的分子基礎。
目前已經上市的PDE5抑制劑有西地那非（Sildenafi1）和伐地那非等藥物，其中西地那非在國外已經增加肺動脈高壓的適應症，是一強力、高選擇性的PDE-5抑制劑，能改善肺動脈高壓患者的運動耐量、功能分級及血流動力學。西地那非的不良反應有頭痛、臉紅、消化不良及鼻出血。
新型PDE-5抑制劑伐地那非在國內的臨床試驗中也表現出較好療效。伐地那非抑制PDE5的作用是西地那非的20倍；而且價格較西地那非更為低廉，但國際上對其研究較少，僅有小規模研究提示其可能對肺動脈高壓患者有益；國內正在進行相關臨床研究，初步結果顯示安全有效。長期結果有待於進一步研究。
（4）聯合治療
專家提出，根據已闡明的肺動脈高壓發病機制，聯合應用針對不同治療靶點的藥物，將成為肺動脈高壓更為有效的治療選擇。一些藥物如PDE抑制劑可以提高和延長其它藥物如前列環素的作用。聯合治療的目的在於充分發揮各種藥物的作用，最大程度降低不良反應的發生。目前的聯合用藥方案往往從伊洛前列素、西地那非及波生坦中任意選擇兩種或三種聯合，目前多數專家推薦PDE-5抑制劑和波生坦的聯合，用於患者長期治療。對於急性右心衰竭和嚴重心力衰竭的患者，可以考慮短期聯合伊洛前列素和PDE-5抑制劑，但是注意，這個方案不適合長期應用。4。其它新型靶向治療方法
（l）基因治療
McMurtry等研究發現，6例特發性肺動脈高壓患者肺動脈survivin基因過度表達，吸入腺病毒攜帶的survivin突變體對野百合鹼誘導的肺動脈高壓大鼠進行基因治療，可降低肺血管阻力，右室肥大和肺動脈中膜肥厚。體內外實驗表明，抑制surivivin可誘導肺動脈平滑肌細胞凋亡，降低增殖，因此抑制肺動脈高壓患者中survivin的不適當表達將成為靶向治療肺動脈高壓的的新策略。
（2）血管活性腸肽（Vasoactiveintestinalpeptide，VIP）
VIP最初是起神經遞質作用的神經肽，現在認為它是有效的體肺循環血管擴張劑。Petkov等研究發現，特發性肺動脈高壓病人血漿和肺組織中VIP缺乏，這種激素的替代治療可實質性的改善病人血流動力學參數和預後參數而沒有不良反應。在研究的8例病人中，VIP能夠降低肺動脈平均壓、提高心輸出量和混合靜脈血氧飽和度。因此VIP可能將成為靶向治療特發性肺動脈高壓的一種新型藥物。
（3）PDE-lc抑制劑
在肺組織內主要的磷酸二酯酶同工酶是PDE-5。而PDE-1主要在大腦和血管平滑肌細胞中表達。Schermuly等研究發現，PDE-lc在缺氧型肺動脈高壓大鼠肺動脈中的表達上調，與肺血管阻力增加相關聯，PDE-lc抑制劑可抑制肺動脈血管平滑肌細胞增殖，從而為治療肺動脈高壓提供了新的靶點。
（4）抗癌藥物
在20%-80%的肺血管疾病患者中可出現由內皮細胞增殖構成的叢樣病變，研究發現在特發性肺動脈高壓中77%的叢樣病變是單克隆的，被特征化為“微小腫瘤”，IPAH病人中內皮細胞單克隆增生，揭示新生物的形成可能與IPAH的發病機理有關，因此抗腫瘤藥物，比如TK抑制劑等都成為肺動脈高壓靶向治療研究的熱點。
二、展望
專家強調，肺動脈高壓發病機制研究進展，可以幫助我們發現更多的肺動脈高壓治療靶點，從而有機會制定更有效的靶向治療方案。因此，積極開展相關基礎病理研究是戰勝肺動脈高壓的根本。
