危險因子開始，早期干預心衰
新指南強調了ARB有效預防患有冠心病、糖尿病、高血壓等相關心血管危險因素患者進展為心功能衰竭的作用，並明確指出，ARB可廣泛用於高血壓、糖尿病、糖尿病腎病、心衰以及心肌梗死後患者的治療並可有效減少心血管事件的發生。新指南將“有動脈粥樣硬化性血管疾病史、糖尿病或高血壓合並心血管病危險因素的患者應使用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)”列為Ⅱa類建議。
1.減少高血壓患者心血管事件發生率
高血壓在心力衰竭的發生發展過程中是一個非常重要的危險因素。在心力衰竭的一級預防中，降壓成為一項關鍵性治療手段。已有流行病學和臨床試驗的長期隨訪觀察證實，降低血壓是預防高血壓患者發生各種心血管臨床轉歸終點事件的主要手段。LIFE研究結果表明：在兩組血壓控制程度無差別情況下，氯沙坦使心血管發病率和死亡率降低13%，卒中發生率降低25%。
而VALUE 研究在高危高血壓患者中的研究結果顯示：盡管氨氯地平組的血壓控制程度優於缬沙坦組，但兩組患者心血管終點的發生率沒有差別。因此，服用缬沙坦的高危高血壓患者能從藥物中獲得降壓之外的益處。同時，缬沙坦組因心衰住院治療率或死亡率、心衰的發生率較低，並且這種差別隨治療時間延長而有進一步增大的趨勢。這種趨勢提示長期應用缬沙坦可更好地降低心血管疾病危險性。進一步對VALUE試驗中亞洲人群結果的初步分析顯示：缬沙坦對亞洲患者降壓療效優於非亞洲人群;與全球結果相比，亞洲人群可以從以缬沙坦為基礎的治療方案中獲益更多。
2.預防新發糖尿病的發生
糖尿病與高血壓常常同時並存，高血壓患者中每年約有2%罹患新發糖尿病。糖代謝異常將明顯增加心血管事件及死亡，Alderman等的研究顯示，合並糖尿病的高血壓患者心血管風險加倍。意大利的Verdecchia教授專門研究了高血壓新發糖尿病患者的心血管風險，結果發現：對795例未經治療的高血壓患者隨訪16年，新發糖尿病和既往已患糖尿病患者心血管事件發生率相近，均為非糖尿病患者的3倍。交感神經緊張和RAS系統的激活在糖尿病與高血壓發病中的重要作用得到了廣大醫學學者的共識。高血壓和胰島素抵抗還與血脂代謝障礙和內皮功能紊亂的發生密切相關。所有這些危險因素都是心血管事件的發病和死亡的催化劑。因此，單純降低血壓遠非高血壓治療的目的。為提高心血管疾病遠期療效，必須兼顧糖代謝、脂代謝異常的控制。而荟萃分析顯示，雖然現有的各類抗高血壓藥物在劑量相當的情況下降壓效果相似的，但不同藥物對糖代謝的影響差異較大，因此，各藥物對心血管事件發生率的影響也不盡相同。LIFE研究表明，與β阻滯劑阿替洛爾相比，氯沙坦不僅對糖尿病患者有心血管保護作用，並使新發糖尿病發生率降低達25%。
VALUE試驗另一個重要貢獻是解答了ARB對糖代謝的影響的問題。在眾多的降壓藥物中，鈣拮抗劑是公認的對代謝無不良影響的藥物，VALUE NOD研究(缬沙坦降低新發糖尿病危險亞組分析)通過對9995例入組時無糖尿病的高危高血壓病例的研究發現：缬沙坦預防新發2型糖尿病的效果明顯優於氨氯地平，降低新發糖尿病達23%(P<0.0001)2。因此VALUE NOD研究結果凸顯了缬沙坦預防新發糖尿病的保護作用。新發糖尿病的減少最終將體現為遠期心血管事件的減少，VALUE研究中缬沙坦組的心血管事件較氨氯地平組未見明顯減少只是由於隨訪時間過短的緣故。這與缬沙坦組心衰發生率和死亡率減少程度隨時間延長而逐漸增大的趨勢相符。
3. 強大的腎髒保護功能
ARB的腎髒保護功能也不容忽視。IRMA-2, MARVAL, RENAAL以及IDNT等試驗針對ARB對不同階段腎髒損傷的影響進行了研究。MARVAL(缬沙坦降低微量白蛋白尿試驗)試驗3不僅再次證實ARB(缬沙坦)與氨氯地平的降壓療效相同，更為重要的是證實缬沙坦對尿白蛋白排洩率(AER)的降低作用明顯優於氨氯地平(44% vs. 8%)，說明在獲得相同降壓幅度時，缬沙坦的腎保護作用優於氨氯地平，且這種益處獨立於降壓作用之外。RENAAL試驗及PRIME(包括IDNT和IRMA-2)試驗也同樣證明了ARB的腎髒保護作用。
基於以上證據，新指南推薦應用ARB早期干預心血管事件。缬沙坦、氯沙坦、伊貝沙坦可以用於高血壓、糖尿病腎病患者，對心衰發揮有效的一級預防作用。其他ARB僅被推薦用於高血壓的治療。
心肌梗死後的心髒保護作用
新指南將“心肌梗死後射血分數降低，且不能耐受ACEI的患者應推薦使用ARB”增加為Ⅰ類建議;將“不能耐受ACEI的患者使用ARB”由Ⅱa類建議上升為Ⅰ類建議。與2003年美國JNC 74相比較，新指南中ARB治療的重要地位有了顯著提高。在JNC 7中，ARB治療的適應證僅限於心力衰竭、糖尿病和慢性腎病的治療，並且僅作為二線用藥，及僅對ACEI不能耐受的患者推薦臨床應用。而心肌梗死後患者的治療和冠脈疾病高危因素的控制並未列入ARB治療適應證。新指南則建議，心梗後LVEF降低以及心功能不全的患者使用ARB治療。
VALIANT ——迄今最大規模的心肌梗死患者生存研究5，首次證實ARB(缬沙坦160mg,bid)和ACEI(卡托普利)在降低心梗後高危患者的死亡率方面作用基本相似，缬沙坦能夠同樣幅度地減少心梗後患者心血管死亡及心梗的發生(危險比：0.96，P=0.198)，且缬沙坦的副作用顯著低於卡托普利。VALIANT試驗的歸因分析顯示缬沙坦可降低心梗後高危患者死亡率達25%。 2005年8月，缬沙坦因VALIANT研究結果獲得FDA批准用於治療心梗後高危患者。根據上述證據，新指南中推薦缬沙坦適用於心衰B期心肌梗死後患者。其他ARB目前尚無此類證據。
預防和逆轉心室重構
在過去的40年中，中國因心衰所致的死亡增加6倍，成為主要心血管疾病中發病率顯著增加的唯一病症。按0.9%的患病率計算，我國目前35～74歲成年人中仍約有400萬的心衰患者。在整個心衰的病理生理學過程中，心室重構發生和進展起到了關鍵性的作用。心室重構是心髒的基因表達、分子、細胞以及間質發生了明顯變化，在臨床上表現為心髒大小以及功能的改變。
在心血管事件鏈中，心室重構是一個重要的環節，心室重構不僅增加了心血管事件的發生率，而且也增加了死亡率，因此有效預防和逆轉心室重構至關重要。新指南指出“ARB可用於合並高血壓和LVH的患者”。LIFE研究(氯沙坦高血壓患者生存研究)6 表明：ARB氯沙坦和阿替洛爾在血壓控制程度無差別情況下，氯沙坦更大幅度逆轉左室肥厚，使心血管發病率和死亡率降低13%，腦卒中發生率降低25%，新發糖尿病發生率亦降低達25%。
有效改善心衰預後
新指南建議腎素血管緊張素醛固酮系統(RAAS)阻滯劑應用於所有左室射血分數降低的患者和具有心功能衰竭症狀的患者;還推薦“射血分數降低而不能耐受ACEI的患者使用ARB有益(Ia)”，並將“ARB可替代ACEI用於輕中度心衰和LVEF降低患者的一線治療”升格為Ⅱa類建議。
ELITE II研究7中普通劑量的氯沙坦(50mg)和卡托普利(150mg)在降低總死亡率、心源性猝死及心衰死亡和急性心梗等方面的療效基本相似。目前啟動了HEAAL研究，來分析大劑量氯沙坦(150mg)對心衰患者的益處。
心衰治療的裡程碑性研究Val-HeFT研究表明，缬沙坦治療使心力衰竭患者所有原因病死率與病殘率聯合終點危險下降13.2%(P=0.009)8，心力衰竭住院率危險下降27.5%(P<0.00001)。在未應用ACEI的患者中，缬沙坦使所有原因病死率和病殘率聯合終點危險下降 44 %(P<0.00002)，所有原因死亡率危險下降 33 %(P= 0.017)。由此可以看出，盡管ARB和ACEI同屬RAS系統阻滯劑，在使用ACEI的基礎上聯合應用缬沙坦可加強對患者的保護作用。由於Val-HeFT研究的成功結果，2002年FDA正式批准缬沙坦用於心力衰竭患者的治療。2005年8月4日，FDA進一步擴大了缬沙坦治療心衰的適應證：可用於廣泛的心力衰竭患者，而不僅限於不能耐受ACEI的患者。
CHARM試驗(坎地沙坦治療心衰降低病死率和病殘率的研究)結果表明，與安慰劑相比，無論在聯合用藥(CHARM-added)組還是在替代治療(CHARM-alternated) 組，坎地沙坦都可明顯減少心血管轉歸事件的發生率，顯著改善患者預後。再次證實了ARB對心衰患者的保護作用。
心血管事件鏈中心力衰竭的發病機制
有很多因素可以加速左室重構的進程，但有確實的證據證實內源性神經內分泌系統的激活在左室重構及隨之而來的心力衰竭進展過程中起了非常重要的作用。心衰病人的去甲腎上腺素、血管緊張素II、醛固酮、內皮素、血管加壓素在循環及組織中的升高對心髒的結構和功能產生有害作用。神經內分泌因素一方面引起水鈉潴留、外周血管收縮進而導致心室血流動力學壓力增加，還會直接對心髒細胞產生毒性作用、刺激心肌間質纖維化，進一步改變心髒結構，損害已經衰竭的心髒。神經內分泌的激活還可以直接損害心肌細胞及間質組織，改變其功能和表型。神經內分泌細胞因子系統的激活與心肌重構之間形成惡性循環。故阻斷神經內分泌細胞因子系統的激活從而阻斷惡性循環是治療心力衰竭的關鍵，血管緊張素II被認為是介導神經體液毒性作用的中心環節(圖2 血管緊張素的有害作用)，因而，抑制血管緊張素II的生成和阻斷AT1受體已經成為臨床治療的重要策略。
正是由於對於神經內分泌細胞因子系統的認識不斷提高，治療理念由“治標”到“標本兼治”。傳統的心衰常規治療(強心、利尿、擴血管)而今已經被以神經內分泌拮抗劑為主的新的“常規治療”或“標准治療”所取代，即ACEI/ARB、b受體阻滯劑、利尿劑，有時也加用地高辛。其中ACEI/ARB是臨床上阻斷RAS的兩大類藥物，主要是針對阻斷Ang II的效應而發揮作用。長期使用ACE抑制劑(ACEIs)可以改善慢性心衰患者的血液動力學、症狀、體征和運動能力，這些在CONSENSUS 9，SOLVD10試驗中都得到了印證。同時SOLVD試驗還發現依那普利可以延緩心室重構(與安慰劑組對照)11。ACEI與b受體阻滯劑聯合可以顯著降低心衰患者的AngII水平，而且比單獨的ACEI更有效12。
雖然ACEI的臨床應用取得了較大進展，但也有其局限性，特別是長期使用ACEI可能會出現AngII逃逸現象13。特別是在人的心髒中，90%的AngII來源於非ACE依賴途徑來源14。因此在ACEI抑制RAS存在一定的局限性。而選擇性阻斷AT1受體就成為了重要的治療靶點(圖3 AT1受體阻滯劑與ACE抑制的潛在藥理學益處)。
ARB在AT1受體水平阻斷RAS(尤其是局部RAS)，且增高的AngII可能作用於AT2，協同舒張血管，因此具有重要的臨床意義。隨著循證醫學證據的不斷完善，ARB對心血管事件鏈各階段的干預作用也得到了充分證實，逐漸擺脫了ACEI的從屬地位，顯示出卓越的保護心血管的品質。
那麼是否所有的ARB效果都相同，使用時無需選擇呢?其實不然!同類藥物雖然作用機制或軟終點相似，但是其對安全性和硬終點的影響通常有明顯差異。經過大規模嚴格隨機雙盲終點事件臨床試驗評價，具有了臨床治療的有效性和安全性全面評估的循證醫學證據的藥物，才能成為臨床用藥的首選考慮。
抑制RAS，全面阻斷心血管事件鏈
心衰患者死亡率高、平均壽命短，甚至超過了多種常見類型腫瘤。25%的新發心衰患者在1年內死亡，中位生存時間僅1.7～3.2年。在2003年的ACC中哈佛大學醫學院內科教授Braunwald曾說過，“心力衰竭是心髒病最後的大戰場”。
基本上，心髒疾病是一系列疾病沿時間發展而成的統一體。它以危險因子為開端，中間經過諸如急性心梗等獨立的危險事件，這些事件或者引發猝死或者促進心功能衰竭，我認為我們必須停止將不同心血管疾病割裂開來對待。心衰是心血管事件鏈中的終末階段，如何在早期、全面干預心血管事件的發生，並提高已發生心衰患者的生存率，對於心髒病患者來講至關重要，這也正是我們降壓治療的最終目標。由於ARB特殊的作用機制及其在各種試驗中突出的表現，最終決定了ARB在新指南中的地位顯著提高，其中以缬沙坦的循證醫學證據最多，可用於心衰各期患者的治療。並且缬沙坦是迄今為止同時擁有FDA批准的治療高血壓、心力衰竭、心肌梗死後高危患者治療適應證的惟一的ARB。隨著基礎和臨床研究的進一步深入，循證醫學證據的不斷完善，ARB將獲得更廣泛的應用，在早期、全面干預心血管事件鏈，提高心衰患者的生存率方面發揮應有的作用。
