（一）藥物治療一般認為應選擇較大劑量的青霉素類、鏈霉素、頭孢菌素類等殺菌劑，它們能穿透血小板-纖維素的贅生物基質，殺滅細菌，達到根治瓣膜的感染、減少復發的危險。抑菌劑和殺菌劑的聯合應用，有時亦獲得良好的療效。療效取決於致病菌對抗生素的敏感度，若血培養陽性，可根據藥敏選擇藥物。由於細菌深埋在贅生物中為纖維蛋白和血栓等掩蓋，需用大劑量的抗生素，並維持血中有效殺菌濃度。有條件時可在試管內測定患者血清中抗生素的最小殺菌濃度，一般在給藥後1小時抽取，然後按照殺菌劑的血清稀釋水平至少1∶8時測定的最小殺菌濃度給予抗生素。療程亦要足夠長，力求治愈，一般為4～6周。
對疑患本病的患者，在連續送血培養後，立即用靜脈給予青霉素G每日600萬～1200萬u，並與鏈霉素合用，每日1～2g肌注。若治療3天發熱不退，應加大青霉素G劑量至2000萬u靜脈滴注，如療效良好，可維持6周。當應用較大劑量青霉素G時，應注意腦脊液中的濃度，過高時可發生神經毒性表現，如肌陣攣、反射亢進、驚厥和昏迷。此時需注意與本病的神經系統表現相鑒別，以免誤診為本病的進一步發展而增加抗生素劑量，造成死亡。如療效欠佳宜改用其他抗生素，如半合成青霉素。苯唑青霉素（oxacillin），阿莫西林（Aspoxicillin），哌拉西林（氧哌嗪青霉素，piperacillin）等，每日6～12g，靜脈給予；頭孢噻吩（cephalothin）6～12g/d或萬古霉素（vacomycin），2～3g/d等。以後若血培養獲得陽性，可根據細菌的藥敏適當調整抗生素的種類和劑量。為了提高治愈的百分率，一般主張靜脈或肌肉內間歇注射，後者引起局部疼痛，常使患者不能接受。因此亦可將青霉素G鉀鹽日間作緩慢靜脈滴注（青霉素G鉀鹽每100萬u含鉀1.5mEq/L，當予以極大劑量時應警惕高鉀的發生），同時輔以夜間肌注。 草綠色鏈球菌引起者仍以青霉素G為首選，多數患者單獨應用青霉素已足夠。對青霉素敏感性差者宜加用氨基醣甙類抗生素，如慶大霉素（gentamycin）12萬～24萬u/d；妥布霉素（tobramycin）3～5mg(kg·d）或阿米卡星（丁胺卡那霉素），1g/d。青霉素是屬細胞壁抑制劑類，和氨基醣甙類藥物合用，可增進後者進入細胞內起作用。對青霉素過敏的患者可用紅霉素、萬古霉素或第一代的頭孢菌素。但要注意的是有青霉素嚴重過敏者，如過敏性休克，忌用頭孢菌素類，因其與青霉素可出現交叉過敏反應（約1）。
腸球菌性心內膜炎對青霉素G的敏感性較差，需用200萬～4000萬u/d。因而宜首選氨苄青霉素（ampicillin）6～12g/d或萬古霉素和氨基醣甙類抗生素聯合應用，療程6周。頭孢菌素對腸球菌作用差，不能替代其中的青霉素。近來一些產β-內酰胺酶對氨基醣苷類藥物耐藥的菌株也有所報道，也出現了對萬古霉素耐藥的菌株。可選用奎諾酮類的環丙沙星（環丙氟哌酸，Ciprofloxacin），舒巴克坦-氨苄西林（優立新，Sulbactam-Ampicillin）和泰寧（Imipenem）等藥物。
金黃色葡萄球菌性心內膜炎，若非耐青霉素的菌株，仍選用青霉素G治療，1000萬～2000萬u/d和慶大霉素聯合應用。耐藥菌株可選用第一代頭孢菌素類，萬古霉素，利福平（Riforpin）和各種耐青霉素酶的青霉素，如苯唑西林（oxacillin）等。治療過程中應仔細地檢查是否有必須處理的轉移病灶或膿腫，避免細菌從這些病灶再度引起心髒病變處的種植。表皮葡萄球菌侵襲力低，但對青霉素G效果欠佳，宜萬古霉素、慶大霉素、利福平聯合應用。
革蘭陰性桿菌引起的心內膜炎病死率較高，但作為本病的病原菌較少見。一般以β-內酰胺類和氨基醣苷類藥物聯合應用。可根據藥敏選用第三代頭孢菌素，如頭孢哌酮（cefoperazone先鋒必）4～8g/d；頭孢噻肟（cefotaxime）6～12g/d；頭孢曲松（ceftriaxone，菌必治）2～4g/d。也可用氨苄青霉素和氨基醣甙類聯合應用。
綠膿桿菌引起者可選用第三代頭孢菌素，其中以頭孢他啶（ceftazidine）最優，6g/d。也可選用哌拉西林（piperacillin）和氨基糖類合用或多糖菌素B（polymyxinB）100mg/d，多糖菌素E150mg/d。
沙雷菌屬可用氧哌嗪青霉素或氨苄青霉素加上氨基醣甙類藥物。厭氧菌感染可用0.5%甲硝唑（metronidazole，滅滴靈）1.5～2g/d，分3次靜脈滴注，或頭孢西丁（cefoxitin）4～8g/d。也可選用先鋒必（對厭氧菌屬中的弱擬桿菌無效）。
真菌性心內膜炎死亡率高達80%～100%，藥物治愈極為罕見，應在抗真菌治療期間早期手術切除受累的瓣膜組織，尤其是真菌性的PVE，且術後繼續抗真菌治療才有可能提供治愈的機會。藥物治療仍以二性霉素B（amphotericinB）為優，0.1mg/kg/d開始，逐步增加至1mg/(kg·d），總劑量1.5～3g。二性霉素B的毒性較大，可引起發熱、頭痛、顯著胃腸道反應、局部的血栓性靜脈炎和腎功能損害，並可引起神經系統和精神方面的改變。5-氟胞嘧啶（5-FC，flurocytosine）是一種毒性較低的抗真菌藥物，單獨使用僅有抑菌作用，且易產生耐藥性。和二性霉素B合並應用，可增強殺真菌作用，減少二性霉素B的用量及減輕5-FC的耐藥性。後者用量為150mg/(kg·d)靜脈滴注。
