已有多項臨床及流行病學研究顯示A組鏈球菌感染與風濕熱密切相關，免疫學研究亦證實，急性風濕熱發作前均存在先期的鏈球菌感染史;前瞻性長期隨訪時的抗菌治療和預防鏈球菌感染可預防風濕熱的初發及復發;此外，感染途徑亦是至關重要的，鏈球菌咽部感染是風濕熱發病的必須條件。
盡管如此，A組鏈球菌引起風濕熱發病的機制至今尚未明了。風濕熱並非鏈球菌的直接感染所引起。因為風濕熱的發病並不在鏈球菌感染的當時，而是在感染後2～3周起病。在風濕熱病人的血培養與心髒組織中從未找到A組鏈球菌。而在罹患鏈球菌性咽炎後，亦僅1%～3%的病人發生風濕熱。 近年來，發現A組鏈球菌細胞壁上含有一層蛋白質，為M、T和R三種蛋白組成，其中以M蛋白最為重要，既能阻礙吞噬作用，又是細菌分型的基礎，亦稱“交叉反應抗原”。此外，在鏈球菌細胞壁的多糖成份內，亦有一種特異抗原，稱為“C物質”。人體經鏈球菌感染後，有些人可產生相應抗體，不僅作用於鏈球菌本身，還可作用於心瓣膜，從而引起瓣膜病變。心瓣膜的粘多糖成份隨年齡而變異，因而可解釋青少年與成年人中的心瓣膜病變的不同發生率。 免疫學研究提示，急性風濕熱的免疫調節存在缺陷。其特征為B細胞數和輔助T細胞的增高，而抑制T細胞相對下降，導致體液免疫和細胞免疫的增強。慢性風濕性心髒病雖無風濕活動，但持續存在B細胞數增高，提示免疫炎症過程仍在進行。鏈球菌感染後是否發生風濕熱還與人體的反應性有關，這種反應性的高低，一方面與對鏈球菌抗原產生的抗體的量呈平行關系，抗體量多時發生變態反應的機會大;另一方面與神經系統功能狀態的變化有關。
風濕熱的發病原因還有以下說法：
1.鏈球菌感染和免疫反應學說，風濕熱的病因和發病機制迄今尚未完全闡明，但目前公認風濕熱是由於甲族乙型鏈球菌咽部感染後，產生自身免疫性疾病。
2.病毒感染學說，近年來有關學者對病毒感染學說較為關注，認為風濕熱可能與柯薩奇B3、B4病毒感染有關。
3.遺傳因素，最近發現風濕熱患者中有遺傳標記存在，應用一種含有稱為883B細胞同種抗原(allogeneicantigen)的血清，大約72%風濕熱患者呈陽性反應。
4.免疫功能，免疫功能狀態的變化也可能參與風濕熱的發生。
