左心房除接受肺靜脈回流的血液外，還接受左心室返流的血液，因此左心房壓力的升高可引起肺靜脈和肺毛細血管壓力的升高，繼而擴張和淤血。同時左心室舒張期容量負荷增加，左心室擴大。
慢性者早期通過代償，心搏量和射血分數增加，左心室舒張末期容量和壓力可不增加，此時可無臨床症狀；失代償時，心搏量和射血分數下降，左心室舒張期末容量和壓力明顯增加，臨床上出現肺淤血和體循環灌注低下等左心衰竭的表現。晚期可出現肺動脈高壓和全心衰竭。 急性二尖瓣關閉不全時，左心房突然增加大量返流的血液，可使左心房和肺靜脈壓力急劇上升，引起急性肺水腫。
慢性發病者中，由於風濕熱造成的瓣葉損害所引起者最多見，占全部二尖瓣關閉不全患者的1/3，且多見於男性。病理變化主要是炎症和纖維化使瓣葉變硬，縮短，變形，粘連融合，腱索融合，縮短。約有50%患者合並二尖瓣狹窄。二尖瓣關閉不全還可見於：①冠狀動脈粥樣硬化性心髒病（冠心病）：心肌梗塞後以及慢性心肌缺血累及乳頭肌及其鄰近室壁心肌，引起乳頭肌纖維化伴功能障礙。②先天性畸形：二尖瓣裂缺，最常見於心內膜墊缺損或糾正型心髒轉位；心內膜彈力纖維增生症；降落傘型二尖瓣畸形。③二尖瓣環鈣化：為特發性退行性病變，多見於老年女性患者。此外，高血壓病，馬凡綜合征，慢性腎功能衰竭和繼發性甲狀腺功能亢進的患者，亦易發生二尖瓣環鈣化。④左心室擴大：任何病因引起的明顯左心室擴大，均可使二尖瓣環擴張，和乳頭肌側移，影響瓣葉的閉合，從而導致二尖瓣關閉不全。⑤二尖瓣脫垂綜合征（參見下文）。⑥其他少見病因：結締組織病如系統性紅斑狼瘡，類風濕性關節炎等；肥厚梗阻型心肌病；強直硬化性脊椎炎。
急性二尖瓣關閉不全多因腱索斷裂，瓣膜毀損或破裂，乳頭肌壞死或斷裂以及人工瓣膜替換術後開裂而引起，可見於感染性心內膜炎、急性心肌梗塞、穿通性或閉合性胸外傷及自發性腱索斷裂。
