心房顫動(房顫)在人群中的患病率正在不斷增高,將成為新世紀心血管疾病中一大新的流行疾病。盡管有關房顫的基礎、臨床研究近年來都有很大進步,但迄今為止,在房顫的有效治療上仍存在著很多問題,尤其是如何在高危人群中采取措施預防它的發生可謂基本空白。縱然近年來不斷有高血壓、心衰等大型臨床試驗結果發表,但從未把房顫的發生列為預設終點進行觀察。
近年來,相繼在基礎研究及大型臨床試驗的回顧性分析中發現,有一類與心律失常似不相干的藥物──腎素血管緊張素系統(RAS)抑制藥物,包括ACEI及ARB可能與預防房顫的發生及復發顯著相關,這一發現不僅具有很大的臨床實踐意義,更具有重要的理論研究價值。
動物實驗啟示
2000年Nakashima在狗的實驗研究中發現,坎地沙坦可預防快速心房起搏引起隨後心房不應期的縮短,後者可能是房顫發生的重要基礎。試驗中反復間斷高頻心房起搏(800次/分),測定心房有效不應期(AERP),刺激前靜脈滴注血管緊張素II或生理鹽水,停止起搏後均引起了AERP顯著縮短(P<0.01);如刺激前滴注坎地沙坦,起搏中止後AERP無顯著縮短。
2003年Kumagai等又用連續起搏狗右心房(400次/分)5周誘發房顫,起搏前1周先用坎地沙坦(10mg/kg/d)或安慰劑,連續共6周,結果發現,ARB組比安慰劑組平均房顫持續時間顯著縮短(411±301秒對l333±725秒,P<0.01),同時ARB組心肌間質纖維化積分顯著低於安慰劑組(P<0.001)。
臨床試驗再現
臨床上最早的觀察來源於TRACE試驗中的回顧性分析(Circulation1999),在急性心肌梗死伴心功能不全患者中,隨機用群多普利與安慰劑對照治療2~4年,發現經ACEI治療者新發房顫減少了55％(P<0.05)。對SOLVD試驗中部分病例的回顧性分析(374例)也證明,在心衰患者中,經依那普利治療,3年內房顫的發生顯著低於安慰劑組(5.4％對24％,P<0.0001)(Circulation2003)。
有關ARB在房顫預防中的研究似更有價值,Madrid等在154例持續房顫>7天患者中,隨機分二組分別給予胺碘酮或胺碘酮加依貝沙坦治療。在復律為窦性後(藥物或電擊),繼續上述治療共12個月。結果發現,聯合治療組房顫復發率顯著低於單純胺碘酮治療者(55.91％對79.52％,P=0.007),而二組在房顫病因、相關因素及房顫持續時間等方面並無差異,二組血壓水平也無顯著差異。
另一項有關氯沙坦高血壓患者生存研究(LIFE)中,9193例合並左室肥厚的高血壓患者分別用氯沙坦或阿替洛爾為主治療,經4.8年隨訪發現,除氯沙坦顯著降低綜合終點(心血管死亡、卒中、心肌梗塞)發生外,對卒中發生的降低尤為顯著。事後的回顧分析發現,在4.8年中,氯沙坦組新發生房顫者顯著低於阿替洛爾組(6.8/1000病人-年對10.1/1000病人-年),新房顫的發生降低了33％(P<0.001),且這一作用獨立於其他危險因素,而新發房顫患者在隨後發生心血管事件者較窦性者顯著增加,其中腦卒中增加約3倍,心衰住院增加約5倍(JACC2005)。
無獨有偶,在一項缬沙坦治療心力衰竭的研究(Val-HeFT)中,5010例Ⅱ-Ⅳ級心衰患者,分別用缬沙坦與安慰劑對照治療,平均觀察2.5年,缬沙坦組病死率和病殘率聯合終點危險較安慰劑組降低,而隨後的回顧性分析也發現,ARB組2.5年中房顫發生率顯著較低,較安慰劑組降低35％,分別為5.27％和7.86％(P=0.0002)。
預防機制推斷
上述研究結果顯示,在這些互不相關的臨床研究中,不同疾病人群中都重復出現了同一現象,即RAS抑制藥物的長期應用使這些疾病人群中房顫的新發或復發顯著減少。與此同時,相關的以機制為目的的基礎研究也緊緊跟上。目前有學者認為,這類藥物在上述人群中降低房顫發生及復發的有益作用主要與其改善心房電重構及結構重塑機制有關,即減少了心房在持續高頻電激動後心肌有效不應期的持續縮短,保持了正常的不應期頻率適應機制,避免或減輕了心房電重構的形成;同時,RAS的抑制可顯著降低心房結構重塑的發生,其中尤以對心房間質纖維化的抑制最為重要。早在30年前人們即己發現房顫患者有心房肌纖維組織增生的現象(BHJ1972),但對它的臨床意義(包括因果關系)不甚明了。此後的研究業已證明,心房間質纖維增生可能使心房內傳導延緩,並使心房電活動的異質性增加,促進了房顫的發生。上述Kumagai的實驗研究進一步證明了二者的關系。
不論電重構或結構重塑孰主孰副,二者共同且重要的介導者是血管緊張素Ⅱ(AⅡ)。研究證明,心力衰竭、高血壓、瓣膜疾病及引起心房內壓力持續增高的狀態均可使心房肌局部血管緊張素轉換酶表達水平增高,並伴有AT1受體mRNA上調,從而大大增強了AⅡ在心房水平的作用(JACC2000,Circulation2000)。就電重構而言,AⅡ可增加心肌細胞內鈣超負荷,而後者正是導致房顫對心房肌電重構的重要機制,RAS抑制藥物對心房電重構的抑制可能即與預防心肌鈣超負荷作用有關(Circulation2000)。結構重塑則可能與AⅡ刺激成纖維細胞的膠元合成及降低膠元酶活性有關,其相應的信號傳遞過程也已部分得到闡明。
此外,RAS抑制藥物的下列作用也可能對房顫預防有意義,如降壓、心室肥厚消退、舒張功能改善、交感能作用抑制等。
ACEI與ARB的臨床作用都與RAS的抑制有關,但二者在作用機制上並不完全相同,ACEI在房顫預防中由於其臨床及實驗研究證據較少,其確實作用尚需更多研究的支持,Ihara等研究發現,心房肌Chymase活性較心室肌顯著為高,可能大大減弱了ACEI的局部作用。
ARB/ACEI不是抗心律失常藥,TRACE、LIFE、Val-HeFT等研究中有關房顫有益作用來源於大型臨床試驗中的回顧性分析,並非預設終點的結論,因此要確立它們在房顫預防中的地位尚需作更進一步的深入研究。但是,上述現象不約而同的重復出現以及試驗、基礎研究的高度一致性無疑具有重要意義,必須引起我們的充分重視。
最近,有關國際大型臨床試驗也開始把房顫的發生納入為預設的預後終點進行觀察。現有的資料提示,這類藥物對房顫的一級及二級預防可能均有裨益,即ARB/ACEI的長期應用可能在高血壓、心室肥厚或心衰患者中減少房顫發生(一級預防);對已有房顫的復律後患者,ARB與抗心律失常藥的聯合應用可減少房顫的復發(二級預防)。正如我們已經看到的,一類非抗心律失常藥物可能對心律失常的治療、預防十分有益,這無疑將成為心律失常治療學中的一大亮點,同時也是這類藥物治療譜中另一個新的增長點。
