腦卒中被稱為“人類健康的頭號殺手”,具有高患病率、高病死率、高致殘率和高復發率的特點,是一種嚴重危害人類健康的全球性問題。全球每年約1500萬人受到腦卒中的侵襲,僅在中國每年就有約200萬新發腦卒中患者。腦血管病是我國人口死亡的第二位原因,其中1/3的患者死亡,另1/3的患者終身殘疾,給社會和家庭都增加了不少的負擔。當前人類向老齡化社會轉變,腦卒中成為越來越突出的公共衛生問題,因此預防腦卒中的研究,就顯得更為必要與迫切了。
1、腦卒中二級預防的重要性
缺血性腦卒中占所有類型腦卒中的85%左右。我國是腦血管病高發國家,腦卒中的發病有年輕化的趨勢,<45歲腦卒中發病率為9.77%。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是目前被證實的治療超早期缺血性腦卒中最有效的藥物,但是由於嚴格的時間窗,能接受溶栓治療的患者很有限,2003年北京神經病學術沙龍(BNC)統計,國內溶栓率只有5.8%(6h內應用尿激酶)。北京復發性腦卒中為27%,居世界各國主要城市之首。復發性腦卒中較首次發生的腦卒中更易導致嚴重的致殘,且預後也更差。迄今為止,人們對腦卒中的病因與發病機制尚不能做出全面的、科學的、完全令人信服的闡述;對已發生的腦卒中也做不出特效的、令人滿意的治療,甚至難於影響其自然病程和結局;這就更突出了腦卒中預防工作的重要性。
2、缺血性腦卒中二級預防的循證醫學證據
腦卒中二級預防的主要目的是為了預防或降低再次發生腦卒中的危險和降低致殘率。腦卒中復發的相關危險因素,包括不可干預的危險因素與可干預的危險因素兩方面。不可干預的危險因素如:年齡、性別、種族和家族遺傳性;可干預的危險因素如:高血壓、血脂異常、糖尿病、心髒病、高半胱氨酸血症、頸動脈狹窄和吸煙、酗酒、肥胖等。面對發生過一次或多次腦血管意外的患者,我們所能做的就是通過尋找意外事件發生的原因,治療可逆性病因,糾正所有可干預的危險因素,做好腦卒中的二級預防治療。現將有關缺血性腦卒中二級預防的循證醫學證據綜述如下:
2.1抗血小板治療抗血小板聚集藥是在缺血性腦卒中預防和治療的眾多藥物中研究最充分、證據最多的一類藥物。
2.1.1阿司匹林(ASA)ASA是目前花費最少、研究最廣、應用最普遍的抗血小板聚集藥物。1994年證明了缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作(TIA)後的患者,使用ASA預防腦卒中再發(長期二級預防)肯定有效。2003年的Co-chrane系統評價納入9項關於缺血性腦卒中急性期抗血小板聚集治療的隨機對照試驗,證明了缺血性腦卒中患者急性期使用ASA(早期二級預防)肯定有效。ASA是目前在腦卒中急性期惟一有循證醫學依據的抗血小板聚集藥物。2006年發表的氯吡格雷用於動脈粥樣硬化血栓形成高危患者及對缺血事件的穩定、處理和規避試驗(CHARISMA),結果顯示:對於心腦血管事件高危患者(一級預防)和心腦血管疾病患者(二級預防),單純ASA治療組療效和氯吡格雷加ASA組無顯著性差異,但氯吡格雷組出血並發症發生率顯著高於ASA組。該試驗再次肯定了ASA是心腦血管事件一級、二級預防中長期應用的最基本治療方案。大量的循證醫學證據,確立了ASA在缺血性腦卒中二級預防及急性期治療的地位。
2.1.2氯吡格雷1996年發表的氯吡格雷與ASA在缺血事件高危患者中的比較(CAPRIE)研究,是對既往有缺血性腦卒中或心肌梗死(MI)或外周動脈病(PAD)病史的19185例患者進行的大樣本雙盲隨機對照研究。結果顯示:在預防血管性事件聯合終點方面,氯吡格雷的效果優於ASA。在有ASA禁忌證或ASA不良反應的患者中,可以選擇氯吡格雷進行抗血小板聚集治療。
2004年發表的氯吡格雷治療動脈粥樣硬化性血栓形成試驗(MATCH)研究,是在7599例近期缺血性腦卒中或TIA並伴有至少1種其他血管性危險因素的高危患者中,進行的雙盲隨機安慰劑對照研究。結果顯示:氯吡格雷加ASA與單用氯吡格雷相比,對重要血管事件的發生沒有產生有統計學意義的降低,同時也使危及生命的出血和嚴重出血的風險增高。
快速評價腦卒中和TIA預防早期復發試驗(FASTER)和急性腦卒中和TIA氯吡格雷試驗(CASTIA)正在進行之中,其結果有望闡明氯吡格雷在腦卒中急性期應用的效果。
2.1.3小劑量ASA+緩釋雙嘧達莫歐洲腦卒中預防研究2(ESPS2)是隨機雙盲安慰劑對照研究。研究證明,在缺血性腦卒中二級預防治療中ASA和雙嘧達莫比安慰劑有效,而且ASA和雙嘧達莫聯合應用能夠帶來額外的益處。這是迄今為止僅有的一項說明抗血小板聯合治療能顯著降低非心源性缺血性腦卒中復發的試驗。
基於ESPS2所取得結果的鼓舞,目前正在進行的樣本量最大的有效避免腦卒中復發的預防方案(preventionregi-menforeffectivelyavoidingsecondstrokes),是由30個國家參與,納入18500例患者,為期4年的隨機雙盲多中心試驗,直接比較Aggrenox(雙嘧達莫緩釋劑200mg+ASA25mg,2次/d)與氯吡格雷(75mg,1次/d)在腦卒中二級預防中的療效,預期結果將在2008年報道。
2.2抗凝治療華法林是抗凝治療中常用的抗凝劑。2002年Sandercock等發表的荟萃分析認為,對非心源性缺血性腦卒中或TIA患者的二級預防,不推薦常規使用抗凝劑。2004年Gubitz等發表的荟萃分析指出,早期使用抗凝劑對降低缺血性腦卒中復發有效,但這種效益被相應的顱內外出血所抵銷。
2004年Saxena和Koudstaal發表的荟萃分析認為,對既往患有TIA或小灶缺血性腦卒中的非風濕性心房顫動患者的二級預防,抗凝治療有效,且無嚴重副作用。但對於此類患者,治療周期及安全性應該進一步研究。由此可見,抗凝治療對缺血性腦卒中患者二級預防的有效性和安全性還有爭議。對腦卒中高風險人群(如心房纖顫)的患者,在兼顧安全性的同時,可行抗凝治療預防腦卒中的復發;對腦卒中低風險人群,抗凝治療不應作為常規治療來預防腦卒中的復發。
2.3控制血壓國內外幾乎所有研究均證實,高血壓和腦血管病事件危險性之間的關系是連續一致、持續存在的,高血壓是最重要的獨立的腦卒中危險因素,血壓越高,發生腦卒中的機會也越多。早期治療高血壓可明顯降低腦卒中的發病率。
腦卒中後抗高血壓治療研究(PATS)、心髒轉歸預防評價試驗(HOPE)、培哚普利保護復發性腦卒中研究(PROGRESS)、氯沙坦對高血壓終點事件減少的干預研究(LIFE)和老齡人群中認知功能障礙和預後研究(SCOPE),上述試驗研究表明,血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB),(ACEI)/ARB可減低腦卒中和其他腦血管病的發生。
抗高血壓和調脂預防心肌梗死試驗(ALLHAT)研究與作為高血壓治療目標的國際硝苯地平緩釋片干預研究(INSIGHT)分別研究了氨氯地平(絡活喜)和硝苯地平控釋片(拜新同)。研究結果表明,長效鈣通道阻滯劑(CCB)在高血壓長期治療中具有較好的安全性,同時在降低事件的發生方面會帶來更多的益處,從而肯定了CCB的治療地位。降壓治療可降低腦卒中事件發生達25%,主要與血壓降低的幅度相關,而不是藥物種類。血壓降低與腦卒中危險降低呈劑量反應相關性,每降低收縮壓10mmHg(1mmHg=0.133kPa)可降低腦卒中危險31%。
2.4降低膽固醇血清膽固醇水平與動脈粥樣硬化密切相關,也是冠心病的重要危險因素,而與腦卒中的關系尚不明確。
膽固醇與心血管事件再發研究(CARE)、普伐他汀對缺血性疾病長期干預研究(LIPID)、心髒保護研究(HPS)和糖尿病阿托伐他汀協作研究(CARDS),以上幾個臨床研究證明,他汀類藥物在腦卒中預防中具有重要作用,同時又存在其研究的局限性:研究對象均為心血管患者,腦卒中事件多為次級終點,而對於腦卒中的預防多為一級預防。他汀類藥物在腦卒中一級預防中的作用是肯定的。
積極降低膽固醇預防腦卒中再發試驗(SPARCL),是迄今惟一的僅針對腦卒中患者二級預防的前瞻性隨機對照多中心試驗。開始於2000年的SPARCL試驗克服了以上的不足,在腦卒中的二級預防研究領域具有裡程碑似的意義。該試驗首次將腦卒中或TIA患者作為研究對象,將腦卒中或TIA的再發作為一級終點事件,是真正意義上的腦卒中二級預防。2006年8月10日,SPARCL試驗結果顯示,在入組前1～6個月內發生過1次腦卒中或TIA的患者中,經過中位數為4.9年的隨訪,接受阿托伐他汀的患者主要心腦血管事件的絕對危險降低3.5%(P=0.002),顯著降低再發腦卒中危險(RR=0.16,P=0.03)。
2.5治療、控制糖尿病糖尿病是腦卒中的獨立危險因素,糖尿病患者缺血性腦卒中的相對危險度大約是非糖尿病患者的2～3倍,糖尿病患者腦卒中的發病時間較非糖尿病患者要早10年,其中以2型糖尿病為主。
英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)是迄今為止規模最大、隨訪時間最長、針對2型糖尿病設計的前瞻性隨機對照試驗研究,明確了強化血糖控制能夠減少糖尿病患者大小血管的並發症發生率,減少與糖尿病相關的各種事件的發生率。采取多種措施控制高血糖、高血壓、血脂異常和微量白蛋白尿等強化治療,能降低心血管事件風險。對隨機試驗資料的分析提示,隨著血糖逐漸控制而達到正常水平,血管事件的發生率也持續下降。美國糖尿病協會(ADA)推薦飲食、運動、口服降糖藥和應用胰島素來控制血糖。
2.6症狀性頸動脈內膜剝脫術(CEA)與頸動脈血管成形和支架術(CAS)頸動脈硬化是一種常見的情況,對健康有嚴重威脅。頸動脈分叉部的粥樣硬化斑塊主要引起兩方面的腦損害,一方面通過頸動脈狹窄使腦供血減少,另一方面硬化斑塊表面的潰瘍釋放斑塊內容物或引起血小板聚集從而導致腦栓塞。
北美症狀性頸動脈內膜切除試驗(NASCET)和歐洲頸動脈外科試驗(ECST)等多中心大規模的隨機試驗結果公布以後,確立了動脈內膜剝脫術(CEA)在頸動脈粥樣硬化性狹窄治療中的地位。目前大型隨機對照試驗已證明:CEA對有頸動脈狹窄或近期發生TIA、腦梗死的患者而言,是一種非常有效的腦卒中預防措施。
頸動脈血管成形和支架術的應用已有數年,但臨床研究沒有顯示其優於CEA。對CEA高危患者進行有保護裝置的CAS研究(SAPPHIRE)初步結果顯示,對於需要承擔較大手術風險的患者,采用保護性濾器支持下的CAS治療,早期效果要優於CEA,CAS的益處主要是心肌梗死風險更低。但是CAS與CEA術後的腦卒中發生率並無顯著性差異,將腦卒中預防作為一個終點指標時,在任何亞組均沒有CAS優於CEA的證據。最近一項研究結果顯示:症狀性頸動脈狹窄(≥60%)而接受頸動脈CEA手術者,30天和6個月腦卒中和死亡發生率低於頸動脈支架組。CEA已被公認是治療頸動脈狹窄的首選規范化治療。
CAS是否可以作為除CEA之外的另一種治療頸動脈狹窄的理想選擇,需要進行更多的多中心、隨機實驗來提供更確定性的證據。在此期間,CAS尚不能取代CEA作為治療頸動脈狹窄規范療法。
