臨床決策的基本原則包括三個方面:首先,提倡根據當前最佳的臨床研究證據,也就是我們目前能夠得到的最好的證據;其次,在沒有臨床研究證據的情況下,可根據臨床專業知識技能、經驗和判斷來進行決策;再次,患者的選擇也會影響臨床決策。
臨床證據的種類包括原始研究證據和二次研究證據。前者包括隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究和無對照的研究,其中隨機對照試驗是質量最好的一種研究,而隊列研究和病例對照研究雖然有對照,但未進行隨機分組。後者則包括系統評價、匯總分析、衛生技術評估、一般綜述,是把已有的原始研究進行綜合分析後得出的結論。
在各個領域的循證醫學指南中,治療證據的質量是按照下列標准劃分的:(1)所有隨機對照試驗的系統評價或匯總分析;(2)單個大樣本隨機對照試驗;(3)對照試驗但未隨機分組;(4)無對照的系列病例觀察;(5)專家的意見。其中,大樣本試驗和多個小樣本隨機對照試驗綜合作出的系統評價是循證醫學的最佳證據。
1、急性卒中的血糖處理
急性卒中後的高血糖很常見,但對於輕到中度高血糖而言,使用葡萄糖-鉀-胰島素液積極控制血糖水平能否改善卒中結局尚不清楚。為此,英國胰島素控制卒中後血糖試驗(UKGlucoseInsulininStrokeTrial,GIST2UK)采用多中心隨機對照設計,納入933例卒中發病24h內的患者,其血糖水平為610～17mmol/L,糖尿病、昏迷、充血性心力衰竭和改良Rankin量表(modifiedRankinScale,mRS)評分>3分的患者被排除在外。患者隨機分組接受生理鹽水或葡萄糖-鉀-胰島素液(500mL10%葡萄糖注射液+20mmol氯化鉀+16U胰島素)治療,目標值為血糖水平控制在4～7mmol/L。每2h檢測1次,必要時每8h監測1次血糖水平。主要轉歸指標為90d時的死亡,次要轉歸指標為90d時的嚴重殘疾。
結果表明,兩組患者入院時的血糖水平相似。治療24h後,治療組血糖水平平均降低0157mmol/L,而生理鹽水組血糖水平也出現自發性下降。90d時,治療組和對照組之間的病死率無顯著差異(30%對27.3%,P=0.37),Kaplan2Meier存活曲線相似;次要轉歸指標也無顯著差異,對於Barthel指數<9,優勢比為0.84(95%CI0.59～1.20),對於mRS評分>3分(死亡除外),優勢比為0.96(95%CI0.70～1.32),均無統計學意義。有趣的是,胰島素治療組收縮壓顯著降低9mmHg,但其意義尚不清楚。對事先確定的亞組進行分析也未能證實胰島素治療的益處。根據這項研究的結果,可得出如下結論:多數患者卒中後僅有輕度血糖增高(平均8.43mmol/L);胰島素能降低血糖,但效果不明顯而且資源消耗大;單純使用生理鹽水者血糖也可自發性降低;使用胰島素者血壓降低較明顯。
目前,國外推薦在血糖水平>10mmol/L時治療高血糖,而國內指南則認為應在血糖水平>11.1mmol/L時進行處理,目標為控制在8.3mmol/L以下。
2、惡性大腦中動脈梗死早期去骨瓣減壓治療惡性大腦中動脈梗死的病死率高達80%。
非隨機研究提示,去骨瓣減壓術能降低病死率而不增加嚴重殘疾的患者數量。為了盡早獲得充足的資料以可靠地評估減壓術的效果,Vahedi等對來自3項歐洲隨機對照試驗(DECIMAL、DESTINY、HAMLET)的結果進行了匯總分析。
來自上述3項試驗中的年齡為18～60歲的占位性大腦中動脈梗死患者的個體資料均被納入分析之中。主要轉歸指標為根據1年時的mRS評分分為轉歸良好(0～4分)和轉歸不良(5分和死亡);次要轉歸指標為1年時的病死率以及mRS0～3分和4～6分。
93例患者被納入這項合並分析中。與對照組相比,減壓術組有更多的患者mRS≤4分(24%對75%;絕對風險降低51%,95%CI34%～69%)、mRS≤3分(21%對43%;絕對風險降低23%,95%CI5%～41%)和存活(29%對78%;絕對風險降低50%,95%CI33%～67%)。這表明,對於mRS≤4分,需要治療的患者數(numbersneededtotreat,NNT)為2例;對於mRS≤3分,NNT為4例。在上述3項試驗中,減壓術的效果高度一致。
因此,惡性大腦中動脈患者在卒中發病後48h內接受去骨瓣減壓術能降低病死率,增加功能轉歸良好的患者數量。
我國卒中治療指南是在該匯總分析發表之前頒布的。指南指出,開顱去骨瓣減壓術能增加顱腦容積,減輕顱內高壓,增加腦組織的有效灌注和改善缺血;對於頑固性的大腦或小腦半球梗死,經內科治療無效者,去骨瓣減壓術可能有一定的療效,但其療效目前尚缺乏系統性評價。建議腦梗死伴有占位效應和進行性神經功能惡化者,為了挽救生命,可考慮行去骨瓣減壓手術。
3、抗凝藥的急性期應用
抗凝藥在缺血性卒中治療中的應用已經有許多年的歷史,但直到現在,仍然沒有卒中急性期應用有效的證據。在2007年2月召開的國際卒中會議上,哈佛大學的Caplan教授和華盛頓大學的Powers教授對此展開了一場辯論。
Caplan教授認為,肝素治療急性缺血性卒中具有潛在的適應證,他推測肝素在下列情況下有效:動脈夾層分離、腦靜脈血栓形成、大動脈粥樣硬化性疾病並伴近期閉塞或嚴重狹窄、心源性栓塞(小到中等體積的腦梗死),對於上述情況可立即給予肝素預防紅色血栓形成、發展和栓塞。Caplan教授指出,目前應繼續開展臨床試驗以嚴格評價缺血性卒中急性期抗凝治療的療效,但在有證據證明無效之前,他仍然會對上述患者繼續應用選擇性的抗凝治療。
Powers教授指出,對於急性期應用抗凝藥,目前有20000多例各種缺血性卒中亞型患者提供了肯定的多中心隨機對照試驗證據,在急性期使用肝素、低分子肝素或肝素類似物不但不能降低卒中進展的風險、卒中復發的風險以及隨訪期末死亡或殘疾的風險,反而會使顱外出血的風險增高3倍;也沒有任何隨機對照試驗證據表明肝素治療某些特定卒中亞型有效。因此,Powers教授不主張在缺血性卒中急性期應用抗凝藥。
那麼,在已知存在顱外出血的風險,而未知哪種缺血性卒中亞型將受益的情況下,應該怎樣決策呢?是僅因為假設的病理生理學機制、非隨機的系列病例研究以及個人經驗認為抗凝可能有效就對特定的卒中亞型立即抗凝治療,還是對特定的卒中亞型不進行抗凝治療,除非有肯定的證據證明其療效呢?在這裡,需要知道在沒有最佳證據存在時怎樣做出臨床決策?首先,沒有證據有效不等於有無效的證據。其次,應用當前最好的證據,若當前尚無隨機對照試驗等高質量證據時,可依次參考級別較低的證據或經驗處理患者(如神經科的少見病);然而,一旦高級別證據發表,就應及時使用新的證據。再次,某種治療可能有效但尚無可靠證據時,要考慮不良反應、易使用性、經濟承受能力和患者的選擇等問題。最後,最好是積極開展或參加臨床研究去提供證據。
目前的中國腦血管病治療指南指出:(1)一般急性腦梗死者不推薦常規立即使用抗凝藥;(2)作為輔助治療時,一般不推薦在溶栓24h內使用抗凝藥;(3)下列情況無禁忌證(如出血傾向、有嚴重肝腎疾病、血壓>180/100mmHg)時,可考慮選擇性使用抗凝藥:①心源性腦梗死(如人工瓣膜、心房顫動、心肌梗死伴附壁血栓、左心房血栓形成等)患者,容易復發卒中者;②伴有蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、活性蛋白C抵抗等血栓形成傾向者;③有症狀顱外夾層動脈瘤患者;④顱內外動脈狹窄患者;⑤臥床者可使用小劑量肝素或相應劑量的低分子肝素預防深靜脈血栓形成和肺栓塞。
4、降纖治療
很多證據顯示,腦梗死急性期血漿纖維蛋白原水平和血液黏滯度增高。蛇毒制劑可顯著降低血漿纖維蛋白原水平,還具有增加纖溶活性和抑制血栓形成的作用,特別適用於合並高纖維蛋白原血症的患者,在國內應用較多的蛇毒制劑包括巴曲酶、降纖酶等。
2004年進行的一項系統評價表明,全世界共發表5項質量合格的隨機對照試驗,共包括約2900例患者;待發表的隨機對照試驗有2項(歐洲、中國),包括約2600例患者。根據700例患者的資料,認為降纖酶能夠降低病死率和殘疾率,出血有增加的趨勢但尚未達到統計學意義。作者認為,降纖酶是一種有前途的卒中急性期治療藥物,但仍不能得出最後結論,有待ESTAT試驗和中國試驗發表後的全面分析。最近這2項試驗均已發表,ESTAT試驗得出了陰性結果,而中國試驗得出了陽性結果。
因此,對於降纖酶的療效還需要進一步分析和研究。中國腦血管病治療指南指出,腦梗死早期(特別是12h以內)可選用降纖治療,高纖維蛋白原血症患者更應積極降纖治療,但應嚴格掌握適應證和禁忌證。
5、神經保護治療
2006年發表的急性缺血性卒中NXY治療試驗Ⅰ(Stroke-AcuteIschemicNXYTreatment,SAINT-Ⅰ)證實了自由基捕獲劑NXY-059的療效,1722例急性缺血性卒中患者在發病6h內隨機分組接受NXY-059或安慰劑輸注72h。與安慰劑相比,NXY-059能顯著改善mRS評分的總體分布,該量表所有項目改善的優勢比為1.20(95%CI1.01～1.42)。兩組患者的病死率和不良反應發生率相似。在接受溶栓治療的患者中,NXY-059與較低的出血性轉化發生率(P=0.001)和有症狀顱內出血發生率(P=0.036)有關。因此認為,NXY-059能顯著降低90d時的殘疾程度。然而,2007年發表的SAINT-Ⅱ卻未能進一步證實上述結果,又一次宣告了神經保護劑夢想的破滅。
神經保護的難點在於:(1)選擇的藥物是否在動物模型上真正有效?(2)大鼠細胞是否與人類細胞相同?(3)有證據顯示神經保護劑對人腦組織有效嗎?(4)有證據顯示神經保護劑在人體內到達了靶組織嗎?(5)人類腦缺血模型是否理想?為此,研究者們提出了神經保護研究的新路線圖(圖1)。我們正站在神經保護研究的十字路口,要麼停止研究,要麼以更嚴格的方法從基礎研究到人體研究逐步驗證療效。通過本路線圖的方法將會或證實其無效,或最終發現一種有效的神經保護劑。
