由於二尖瓣反流程度難以准確測量，因此二尖瓣反流的自然病史尚難確定。盡管如此，在包括大多數輕度二尖瓣反流的人群中，不管是由風濕病還是二尖瓣脫垂引起的二尖瓣反流，其臨床預後通常是好的。通常二尖瓣反流的治療包括藥物治療和外科治療兩類方法。
在二尖瓣反流病人中，采取適當的方法預防感染性心內膜炎是必要的。
患風濕性二尖瓣反流的年輕病人應接受風濕熱的防治。房顫病人可用地高辛和β-受體阻滯劑控制心率。在保守治療情況下的嚴重二尖瓣反流或左房擴大的病人，在電轉復後要長期維持窦性心律常常是不可能的。然而，房顫時間短的病人在外科手術後可以轉復為窦性心律。房顫病人應采用口服抗凝治療。
對於二尖瓣脫垂綜合征伴心悸或胸痛的病人選擇β-受體阻滯劑治療。利尿對控制心力衰竭和長期控制症狀(特別是呼吸困難)有極好的效果。
明顯的後負荷降低會降低二尖瓣反流的程度，不只是通過降低左室收縮壓，也通過降低ERO面積。血管緊張素轉換酶抑制劑已經顯示出能改善有左室功能不全症狀病人的生存率。在這些病人中，功能性二尖瓣反流的存在是這些藥物治療效果增加的標志。
長期後負荷降低對慢性器質性二尖瓣反流的治療是有爭議的。
在多數為輕至中度二尖瓣反流病人的小樣本研究中分析了肼屈嗪和血管緊張素轉換酶抑制劑的血流動力學效應，它們維持反流量降低的效果是矛盾的，其結果至多是中性的。此外，雖然沒有觀察到EF的變化，但可能有負性肌力作用。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑的應用還受限制，我們的初步經驗顯示，它有降低二尖瓣反流程度的趨勢，降低的程度適中。
