血壓異常與CVD事件關系非常密切，關鍵在於血流對血管壁產生的異常機械力。
維持血管細胞結構和功能離不開血流機械力
血液流經血管主要產生兩種機械力——剪切應力(shearstress)和牽張應力(stretchstress)。前者與血管長軸平行，作用於血管內皮細胞(EC)，後者是垂直於血管壁的環形張力，作用於血管壁所有細胞，包括內膜EC、中膜平滑肌細胞(SMC)和外膜成纖維細胞。
正常血壓產生的機械力對血管發育、細胞表型維持以及SMC收縮、舒張、增殖、分化等是必需的。在胚胎發育最早期，心髒搏動驅使血液向血管內流動，並將胚體內外血管連接成網，心髒血液輸入、輸出壓力不同導致動、靜脈形成。成年後，正常剪切應力刺激EC釋放多種生物活性物質，如一氧化氮(NO)和內皮素(ET)等。NO可引起SMC舒張松弛，而ET則使之收縮，兩者相互作用能使血管張力保持在一定的范圍內。NO還可抑制血小板黏附，抑制EC過度合成生長因子，防止SMC增殖。正常牽張應力除維持EC釋放NO和ET外，還可直接激活SMC內鈣通道，使SMC收縮，同時啟動SMC自分泌或旁分泌系統，釋放多種血管活性物質，調節血管張力。
低剪切應力的促AS作用
剪切應力的高低取決於血管直徑、血液黏度和血流速度。長期高血壓患者動脈內徑增大，流速減低，剪切應力減低。研究發現，低剪切應力動脈區域EC抗動脈粥樣硬化(AS)基因表達受抑，而促AS基因表達明顯增加，從而加速AS形成。
低剪切應力狀態下，EC釋放NO減少，NO依賴的抗AS作用受破壞。固醇調節元件結合蛋白(SREBPs)活化，促進EC攝取和合成低密度脂蛋白(LDL)，同時EC內活性氧酶活性增加，加速LDL氧化，促進氧化應激。EC內核因子kappaB激活，使一系列與炎性細胞浸潤有關的分子表達增加。EC內NO、纖溶酶原激活物抑制劑、轉化生長因子β等抑制細胞增殖的因子表達下調，同時ET、血管緊張素Ⅱ、血小板源生長因子(PDGF)、成纖維細胞生長因子等表達上調，促進了SMC遷移、分化和增殖。EC表達基質金屬蛋白酶(MMP)增加，可降解血管壁和斑塊纖維帽中的細胞外基質，破壞斑塊穩定性，同時一氧化氮合酶、前列環素和組織型纖溶酶原激活物表達受抑，促進斑塊血栓形成。
高牽張應力引起AS的分子機制
高血壓使管壁牽張應力明顯增加，直接損傷內皮，並促進中膜平滑肌細胞遷移、增殖、凋亡、分化及炎症發生。
高牽張應力可直接激活體外培養的SMC內與細胞增殖或凋亡相關的信號通路，如PDGF受體-ras/rac-MAPKs通路，引起細胞過度增殖；激活SMC內與細胞遷移相關的信號通路，導致SMC遷移到內膜下層；誘導胚胎干細胞、骨髓基質干細胞及外膜血管祖細胞等分化為SMC和EC，參與AS斑塊新生內膜的形成；促進SMC內多種炎症因子表達，引起SMC炎症反應。
我們研究發現，牽張應力可直接激活細胞膜PDGF受體，並啟動細胞內經典的生長因子信號通路，從而導致細胞的病理改變，還可非特異性激活更多的細胞膜受體，並據此提出細胞膜受體、離子通道、離子泵等作為機械力感受器(mechanoceptor)而被非特異性激活的假設。該假設對高血壓治療提出了新問題：需要采用什麼策略以防止和逆轉異常機械力引起的細胞多信號通道同步激活而導致的心腦血管病變。
（實習編輯：陳金梅）
