1987年美國做了多中心的廣泛調查，對原發性肺動脈高壓的流行病學、病因學有了進一步了解。診斷和治療也比過去有了進步，但該病的預後仍然不好，多在症狀出現後數年內死亡。原發性肺動脈高壓的基本病變是致叢性肺動脈病，迄今其病因不明，沒有一個單一病因因素可解釋其發病過程，很可能是某些病因因子長期共同作用的最終結果。與原發性肺動脈高壓可能有關的病因分述如下。
1、肺血栓栓塞最初某些作者認為許多小的臨床亞型的血栓栓塞可能是多數原發性肺動脈高壓的原因，因為病理發現，臨床診斷的原發性肺動脈高壓患者約半數是慢性肺血栓栓塞，但以後的研究發現，組織學上血栓栓塞性肺動脈高壓不同於致叢性原發性肺動脈高壓。血栓栓塞性肺動脈高壓肺血管中層肥厚較輕，內膜纖維化呈偏心性，從不發生擴張性病變，類纖維素動脈炎及叢樣病變形成，與致叢性肺動脈病不同。 2、血管收縮叢樣病變形成是原發性肺動脈高壓最終的血管形態學改變；而其早期為小動脈中層肥厚和無平滑肌的細動脈肌型化，這提示血管收縮可能是原發性肺動脈高壓的初始機制。血管擴張藥物能降低某些患者的肺動脈壓和肺血管阻力，進一步支持血管收縮機制參與原發性肺動脈高壓的發生。雷諾病經常與原發性肺動脈高壓合並存在，也有利於血管收縮的病因機制。現已認識到肺血管內皮與相鄰平滑肌間的關系，乙酰膽鹼松弛兔動脈環有賴於內皮的完整性，內皮細胞的損傷可減少內源性肺血管擴張劑（前列腺素及一氧化氮）的形成，並釋放某些生長因子促使平滑肌增生肥大，但內皮細胞功能異常引起血管收縮的機制尚不完全清楚。最近觀察發現，原發性肺動脈高壓肺小動脈平滑肌細胞與繼發性肺動脈高壓相比呈除極狀態，胞漿含有較高濃度的鈣。門電壓鉀通道阻滯劑4-氨基吡啶不能提高原發性肺動脈高壓細胞內鈣含量，但能增加繼發性肺動脈高壓細胞內鈣水平，表明某些原發性肺動脈高壓肺血管平滑肌細胞KV通道缺失或下調，提示鉀通道異常可能在原發性肺動脈高壓病因中起一定作用。 3、自身免疫性疾病系統性紅斑狼瘡、雷諾病、CREST綜合征、硬皮病、類風濕性關節炎、皮肌炎、多發性肌炎和混合性結締組織病等均可合並原發性肺動脈高壓。原發性肺動脈高壓患者中，29%～40%循環抗核抗體陽性，11%合並雷諾現象。8例CREST綜合征[鈣質沉著，雷諾現象，食管動力障礙，指（趾）硬皮病和毛細血管擴張]患者中7例有肺動脈高壓，這些均提示原發性肺動脈高壓似部分與自身免疫性疾病有關。
4、家族因素1927年Clarke等首先報道了單一家庭有一個以上成員患不能解釋的肺動脈高壓。1970年Wagenvoort等收集28個家庭58例原發性肺動脈高壓患者，其中包括一對孿生，一個家庭也可遺傳幾代。曾報道一個家庭有異常的纖維蛋白溶解，提示肺動脈高壓的發生可能與復發性微血栓溶解障礙有關，但另外一些家族並未發現此異常。最近幾年對許多原發性肺動脈高壓家族進行了充分的基因性質調查，認為家族性原發性肺動脈高壓的特征是常染色體占優勢的疾病，伴不完全的外顯率和基因早現遺傳。進一步認定基因缺陷位於一個特殊的染色體，對家族性肺動脈高壓的基因解釋涉及三核苷酸復制的更大延伸的突變。
5、與妊娠和月經周期有關的因素原發性肺動脈高壓經常在孕期被首先發現，妊娠過程血流動力學改變加重；月經周期可影響體血管的反應性，是否也影響肺血管尚不清楚。至於育齡婦女原發性肺動脈高壓增多的原因還不明了，顯然不是單一病因因素所引起。有人曾提出羊水栓塞可能是原發性肺動脈高壓的病因因素，但組織學檢查未能證實有殘留的羊水栓塞存在。
6、藥物與飲食多數原發性肺動脈高壓患者沒有不規則的用藥和異常飲食的歷史。1967～1970年在歐洲應用節食藥aminorex後，原發性肺動脈高壓發生率突然增加10倍，停用後很快“流行”平息。約2%服aminorex者發生了肺動脈高壓，這些人可能是遺傳易感或與常用藥物，如可改變肝髒代謝的對乙酰氨基酚同用有關。他們與原發性肺動脈高壓患者不同，預後較好，停藥後多數恢復。口服避孕藥與原發性肺動脈高壓的關系尚不明確，某些患者發病可能與其有關。
7、肝硬化和門脈高壓肝硬化患者可發生肺動脈高壓，組織學改變與原發性者不能區別，二病合並發生為肝硬化屍檢的0.016%～0.26%。肝硬化與原發性肺動脈高壓同時發生，可能是自身免疫過程的一部分。雖然門靜脈血栓與肺栓塞有關，但其肺組織學所見類似原發性肺動脈高壓，而不是血栓栓塞性病變。
8、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染1987年Kim等首先報道一例HIV感染與致叢性肺動脈病間存在聯系，此後數篇報道證實HIV感染患者肺動脈高壓發病率增加，其臨床、血流動力學及預後與原發性肺動脈高壓無明顯區別。肺動脈高壓可發生於HIV感染任何階段，從診斷HIV感染到發現肺動脈高壓的時間為不到1年至9年。病理改變類似致叢性肺動脈病，少見的有肺靜脈堵塞病或肺小動脈和細動脈血栓堵塞，與家族性原發性肺動脈高壓病理改變一致。診斷應建立在HIV感染血清學陽性及與HIV感染有關的毛細血管前肺動脈高壓的確定上，並排除繼發性肺動脈高壓的存在。HIV感染直接或間接引起肺血管病變的假說有：
a、直接感染肺血管平滑肌細胞；
b、作為HIV感染的結果激活血管生長因子；
c、受HIV感染的T細胞引起內皮損傷；
d、由單純疱疹病毒和（或）巨細胞病毒機會感染引起的血管損傷。
9、其他的病因線索13例原發性肺動脈高壓患者中7例體內血小板存活時間下降，提示血小板可能參與原發性肺動脈高壓的發生。血小板所釋放的因子在體外可刺激平滑肌增生，也使在體兔肺血管內皮細胞損傷，平滑肌增生，當血小板減少時增生明顯地被抑制，說明血小板在肺動脈高壓發生中起部分作用。已知血栓素A2可引起血小板集聚和肺血管收縮，肺動脈高壓患者血中其降解產物血栓素B2明顯增高，還不清楚這一增高是原發的，還是繼發的。文獻曾報道一例用消炎痛（前列腺素樣物質抑制劑）後肺動脈壓下降，這是否說明血小板、前列腺素樣物質，包括白三烯參與原發性肺動脈高壓的發病過程則尚待進一步研究。
