肺動脈高壓本身發生病變：有分流的先天性心髒病、結締組織病、艾滋病、肝髒方面疾病引起（門脈高壓）、甲狀腺疾病、脾切除術後等。
引起肺靜脈壓力增高的疾病：瓣膜病、心肌病和縮窄性心包炎等； 肺部或/和胸廓疾病：慢性阻塞性肺病、間質性肺病、睡眠呼吸障礙等。 引起肺動脈局部堵塞的疾病：肺血栓栓塞症、肺部腫瘤、血吸蟲病等。
特發性肺動脈高壓發病與遺傳因素有關
目前已證實60%的家族性肺動脈高壓和26%的特發性肺動脈高壓惠者發生了骨形成蛋白-Ⅱ型受體（BMPR-Ⅱ）基因突變。基因突變後可表達出未成熟或無功能的骨形成蛋白-Ⅱ型受體，使下游的信號通路阻斷，導致肺血管內皮細胞和平滑肌細胞的過度增生而造成肺動脈高壓。
國際原發性肺動脈高壓協作組等發現骨形成蛋白-Ⅱ型受體基因突變是部分西方白種人群家族性肺動脈高壓的致病基因，而且在至少26%的特發性肺動脈高壓人群中也發現有此基因突變。
研究表明，除了骨形成蛋白-Ⅱ型受體以外，五羟色氨（5一HT）載體啟動子區域的多態性也參與了肺動脈高壓的發病。另外ALK1基因突變（笨丙酸諾龍A受體）、血管生成因子-1及其磷酸型的內皮特異性受體TIE2的缺陷也會導致肺動脈高壓的發生。
