1、頸椎病脊髓。脊髓型頸椎病，可以表現為手肌無力和萎縮伴雙下肢痙攣而且頸椎病和ALS均好發於中年以上的人群，兩者容易混淆。由於頸椎病引起的壓迫性脊髓損害很少超過C4，因而舌肌和胸鎖乳突肌肌電圖檢查發現失神經現象強烈提示ALS超過一個神經根分布區的廣泛性肌束顫動也支持ALS的診斷。頸椎病性脊髓病時MRI可顯示脊髓受壓，但出現這種影像學改變並不能排除ALS一方面有些患者雖然影像學有頸髓受壓的證據，但並不一定導致出現脊髓損害的症狀和體征另一方面頸椎病可與ALS同時存在。
2、包涵體肌炎（IBM）。是繼頸椎病性脊髓病後最容易與ALS混淆的疾病Brannagan（1999）復習20例IBM其中半數早期誤診為ALS或周圍神經病。兩者的共同症狀為手肌或四肢遠端肌萎縮腱反射消失無感覺障礙和感覺異常（IBM合並周圍神經病除外）。IBM患者指屈肌無力通常較為明顯，而在ALS到晚期其他手肌明顯受累時才有指屈肌無力，且第1骨間肌多無萎縮。IBM常有明顯的股四頭肌萎縮伴上樓費力和起立困難，但無束顫和上運動神經元損害體征。IBM患者的肌肉活檢可見鑲邊空泡和炎症浸潤可資與ALS鑒別。
3、多灶性運動神經病。是一種周圍神經病。因其有明顯的肌無力和肌萎縮伴肌束顫動而腱反射正常或亢進，容易與ALS或SMA混淆神經電生理檢查發現運動傳導阻滯運動神經活檢發現脫髓鞘改變及IVIG試驗性治療有效支持多灶性運動神經病磁共振光譜有皮質乙酰天門冬氨酸缺失及運動皮質磁刺激發現中樞運動傳導障礙提示ALS。
