左側心髒的心內膜炎主要累及主動脈瓣和二尖瓣，尤多見於輕至中度關閉不全者。右側心髒的心內膜炎較少見，主要累及三尖瓣。各種先天性心髒病中，動脈導管未閉、室間隔缺損、法樂四聯症最常發生，在單個瓣膜病變中，二葉式主動脈瓣狹窄最易發生，瓣膜脫垂（主動脈瓣、二尖瓣）也易患本病。上海中山醫院對1980～1995年期間82例感染性心內膜炎行人工瓣膜置換術所切除的標本病理檢查結果顯示，在原有心髒器質性病變的55例中，先天性二葉式主動脈瓣畸形占20例（36%），主動脈瓣脫垂為10例（18%）。肥厚型梗阻型心肌病、退行性瓣膜病變、冠心病罹患本病者也有報道。
急性感染性心內膜炎常因化膿性細菌侵入心內膜引起，多由毒力較強的病原體感染所致。金黃色葡萄球菌幾占50%以上。亞急性感染性心內膜炎在抗生素應用於臨床之前，80%為非溶血性鏈球菌引起，主要為草綠色鏈球菌的感染。近年來由於普遍地使用廣譜抗生素，致病菌種已明顯改變，幾乎所有已知的致病微生物都可引起本病，同一病原體可產生急性病程，也可產生亞急性病程。且過去罕見的耐藥微生物病例增加。草綠色鏈球菌發病率在下降，但仍占優勢。金黃色葡萄球菌、腸球菌、表皮葡萄球菌、革蘭陰性菌或真菌的比例明顯增高。厭氧菌、放線菌、李斯特菌偶見。兩種細菌的混合感染時有發現。真菌尤多見於心髒手術和靜脈注射麻醉藥物成瘾者中。長期應用抗生素或激素、免疫抑制劑、靜脈導管輸給高營養液等均可增加真菌感染的機會。其中以念珠菌屬、曲霉菌屬和組織胞漿菌較多見。
在心瓣膜病損、先天性心血管畸形或後天性動靜脈瘘的病變處，存在著異常的血液壓力階差，引起血液強力噴射和渦流。血流的噴射沖擊，使心內膜的內皮受損、膠原暴露，形成血小板-纖維素血栓。渦流可使細菌沉澱於低壓腔室的近端、血液異常流出處受損的心內膜上。正常人血流中雖時有少數細菌自口腔、鼻咽部、牙龈、檢查操作或手術等傷口侵入引起菌血症，大多為暫時的，很快被機體消除，臨床意義不大。但反復的暫時性菌血症使機體產生循環抗體，尤其是凝集素，它可促使少量的病原體聚集成團，易粘附在血小板-纖維素血栓上而引起感染。
主動脈瓣關閉不全時常見的感染部位為主動脈瓣的左室面和二尖瓣腱索上；二尖瓣關閉不全時感染病灶在二尖瓣的心房面和左房內膜上；室間隔缺損則在右室間隔缺損處的內膜面和肺動脈瓣的心室面。然而當缺損面積大到左、右心室不存在壓力階差或合並有肺動脈高壓使分流量減少時則不易發生本病。在充血性心力衰竭和心房顫動時，由於血液噴射力和渦流減弱，亦不易發生本病。
也有人認為是受體附著的作用，由於某些革蘭陽性致病菌，如腸球菌、金黃色葡萄球菌，表皮球菌等，均有一種表面成分與心內膜細胞表面的受體起反應而引起內膜的炎症。
污染的人造瓣膜、縫合材料、器械和手是引起人造瓣膜心內膜炎的重要原因。病原體從感染的胸部創口、尿路和各種動靜脈插管、氣管切開、術後肺炎等進入體內形成菌血症，同時血液經過體外循環轉流後吞噬作用被破壞，減弱了機體對病原體的清除能力也是原因之一。
