先天性心髒病在正常人群中發病率大約1%（0.6%—1.2%），這是一個不小的數字，按我國10億人口計算，大約有1千萬人患先天性心髒病。先天性心髒病不屬於遺傳性疾病，但有些家庭有多個子女患不同種的先天性心髒病，或多個堂兄弟姐妹患病。一般來講一級親屬中有一個患先天性心髒病，則其他人患病的機率上升3倍，兩個成員患病則機率上升為9%，如果三個成員患病，則其他成員患先天性心髒病的可能性上升至50%。
一些染色體異常的疾病常伴有先天性心髒病，如大家多見的先天愚型（唐恩氏綜合征，即21三體綜合征）約50%患先天性心髒病，其中心內膜墊缺損及室間隔缺損分別占32%及29%，其次為房間隔缺損占11%，法樂氏四聯症占7.9%，動脈導管末閉占6.7%。18三體綜合征約90%患先天性心髒病，主要為室缺、動脈導管末閉等。近來由於分子生物學的發展，發現越來越多的先天性心髒病有共同基因的缺失，如CATCH綜合征，為第22對染色體之一短臂11位點缺失，可合並法樂氏四聯症，室間隔缺損，主動脈干，主動脈弓中斷等。單純房間隔缺損大部分呈多基因規律，先症者同胞和子女的再顯風險率為2.5%-4.6%。少數家族中可見連續數代均有本病患者的情況。單純室間隔缺損呈多基因遺傳，先症者同胞的再患風險為3.3%-4.4%，子女為3.7%—4%。先症者同胞中單純室間隔缺損和室間隔缺損合並其他心髒畸形的發生率比一般人群高10—20倍，一致性病損為30%—60%。動脈導管未閉呈多基因規律，子女再患風險率為3.4%—4.3%，同胞為2.6%—3.5%。一致性病損占50%。法樂氏四聯症為多基因遺傳，患者子女的再顯風險率為3.0%—4.2%，同胞為2.5%—3.0%。一致性病損小於50%。不一致的病損以室缺、肺動脈口狹窄和大動脈轉位最常見。
先天性心髒病的發病機制比較復雜，至今沒有肯定的答案，只能說是遺傳和環境多方因素復雜的相互作用的結果。但已知的危險因素包括：懷孕早期的病毒感染，海拔高度，孕期營養缺乏，羊膜的病變，胎兒受壓，妊娠早期先兆流產，糖尿病、高血鈣，放射線和細胞毒性藥物在妊娠早期的應用，母親年齡過大等。另外根據統計，高海拔地區比如青海、西藏等先天性心髒病的發病率高於平原地區數倍，具體原因尚未查明。至於遺傳方面，先天性心髒病具有一定程度的家族發病趨勢，可能因父母生殖細胞、染色體畸變所引起的。但目前遺傳學研究認為，多數的先天性心髒病是由多個基因與環境因素相互作用所形成，也就是說父母親有先天性心髒病，並不能直接導致子女得病。
在先天性心髒病患者中，能查到病因的是極少數，目前能做的事就是加強對孕婦的保健。包括：孕期特別是在妊娠早期積極預防風疹、流感等風疹病毒性疾病、多吃蔬菜、補充維生素、適齡懷孕、不隨便用藥、定期產前檢查、進行孕婦糖耐量篩查等。
