肺動脈高壓的發生是個非常復雜的過程，有些患者患病的原因不明；一些患者是因為遺傳因素；還有一些患者則是因為一些特殊的疾病。
1、肺血栓栓塞
最初病理發現，臨床診斷的原發性肺動脈高壓患者約半數是慢性肺血栓栓塞，但以後的研發現，組織學上血栓栓塞性肺動脈高壓不同於致叢性原發性肺動脈高壓。
2、血管收縮
叢樣病變形成是原發性肺動脈高壓最終的血管形態學改變，而其早期為小動脈中層肥厚和無平滑肌的細動脈肌型化，這提示血管收縮可能是原發性肺動脈高壓的初始機制。某些原發性肺動脈高壓肺血管平滑肌細胞KV通道缺失或下調，提示鉀通道異常可能在原發性肺動脈高壓中起一定作用。
3、自身免疫性疾病
原發性肺動脈高壓者，29%-40%循環抗核抗體陽性，11%合並雷諾現象，提示部分與自身免疫性疾病有關。
4、家族因素
最近幾年的基因研究，認為家族性原發性肺動脈高壓的特征是常染色體占優勢的疾病，伴不完全的外顯率和基因早現遺傳。
5、與妊娠和月經周期有關的因素
原發性肺動脈高壓經常在孕期被首先發現，妊娠過程血流動力學改變加重；月經周期可影響體血管的反應性，是否也影響肺血管尚不清楚。
6、藥物與飲食
有些人可能是遺傳易感或與常用藥同用有關。
7、肝硬化和門脈高壓
肝硬化與原發性肺動脈高壓同時發生，可能是自身免疫過程的一部分。
