一、三藥聯合降壓方案選擇什麼樣的利尿劑？
一項包含3550例難治性高血壓患者的前瞻性觀察研究顯示，利尿劑可改善患者1年的血壓控制。氯噻酮作為一種噻嗪類利尿劑，其藥效至少是氫氯噻嗪的兩倍，在降低黑人患者心力衰竭和中風風險方面較賴諾普利更有效。因此，氯噻酮可以考慮作為難治性高血壓患者的起始治療藥物。
基於一項發現吲達帕胺（噻嗪樣利尿劑）降壓效應更強的Meta分析，2011年英國NICE共識聲明對吲達帕胺的推薦超過氫氯噻嗪。相反的是，2008年AHA的立場聲明將氯噻酮作為唯一推薦的利尿劑，而來自JNC8的2014年報告則未指定任一種首選的噻嗪類利尿劑作為降壓治療。需指出的是，JNC8的2014年報告並未特別指出難治性高血壓的治療。
二、三藥聯合降壓方案為什麼要選擇RASI和鈣離子通道阻滯劑？
在優化利尿劑的使用後，難治性高血壓患者應聯合使用RASI和鈣離子通道阻滯劑。近期的一項隨機臨床試驗顯示，血管緊張素II受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑的聯合可控制60%既往使用3種藥物（含利尿劑）仍未達到目標血壓的患者。另外，在降低高心血管風險患者心血管事件方面，RASI和CCB的聯合具有許多的證據。因此，RASI和CCB的聯合可作為難治性高血壓起始治療的合理方案中的兩個藥物。
三、鹽皮質激素受體拮抗劑和α受體阻滯劑作為難治性高血壓四線藥物的選擇
關於難治性高血壓四線藥物治療的研究尚無大范圍以及深入的探討。在近期的一項隨機雙盲試驗（ASPIRANT試驗）中，與安慰劑相比，螺內酯25mg/d使117例難治性高血壓患者（服用含利尿劑的3種藥物）的24小時動態收縮壓降低了10mmHg。在對合並糖尿病的難治性高血壓患者的隨機研究中，螺內酯加入到原有3種藥物（含血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素II受體阻滯劑）後動態血壓也出現同樣的下降。
一項觀察性研究也發現，額外添加螺內酯可快速抑制難治性高血壓患者的左心室肥厚。螺內酯和依普利酮的降壓作用甚至在正常的血清醛固酮水平內也可發揮。依普利酮是一種選擇性更強的鹽皮質激素受體拮抗劑，沒有螺內酯抗雄激素的副作用，其作為四線藥物（50mg，每日兩次）可使24小時動態收縮壓下降10mmHg。
α受體阻滯劑主要作為螺內酯的替代藥物，特別對接受原性醛固酮增多症篩查試驗的患者，因為血清醛固酮水平不受α腎上腺素能受體的影響。在一項對含10069例患者的臨床試驗的觀察性分析中，患者分別接受氨氯地平聯合培哚普利或阿替洛爾聯合苄氟噻嗪治療的兩藥聯合的基礎上，額外添加多沙唑嗪至任何一種兩藥聯合組，可使血壓降低12/7mmHg卻不增加心衰風險。
與鹽皮質激素受體拮抗劑聯合，血管緊張素II受體阻滯劑至最大劑量後，難治性高血壓患者的血壓只出現輕度下降。在近期一項對血管疾病或糖尿病高危患者的臨床試驗中，與單獨使用替米沙坦或雷米普利相比，聯合使用兩者可增加暈厥和腎功能不全的風險。因此，應避免聯用這兩類藥物。同樣，對聯用血管緊張素II受體阻滯劑和利尿劑後血壓未達標的患者，加用直接腎素抑制劑阿利吉侖對血壓無明顯作用。
此外，近期一項對糖尿病患者的研究發現，阿利吉侖聯合血管緊張素II受體阻滯劑或血管緊張素轉換酶抑制劑可增加高鉀血症、腎功能不全和非致命性卒中的風險。有主張β受體阻滯劑作為五線用藥，除非出現充血性心力衰竭或既往心肌梗死病史等強制性適應症。
大型臨床試驗發現，β受體阻滯劑聯用噻嗪類利尿劑的心血管保護作用弱於鈣通道阻滯劑聯合血管緊張素轉換酶抑制劑與血管緊張素II受體阻滯劑聯合噻嗪類利尿劑。
