一線抗高血壓藥物有六類,即血管緊張素轉換酶抑制劑(a:angiotensinconvertingenzymeinhibitors,acei)、血管緊張素ⅱ受體阻滯劑或拮抗劑(a:angiotensinⅱreceptorblockersorantagonists,arb)、β受體阻滯劑(b:beta-blockers)、鈣拮抗劑(c:calciumantagonists)、利尿劑(d:diauretics)、α1受體阻滯劑。吲哚帕胺(鈉催離)是一種兼有鈣拮抗作用的利尿劑。α1受體阻滯劑由於對高血壓患者(尤其合並心衰、冠心病)的死亡率無顯著降低,甚至還有升高趨勢,因此該類藥物臨床應用日趨減少,已逐漸淡出一線抗高血壓藥物范疇。目前臨床上使用最多的一線抗高血壓藥物主要是前五類,可簡單用ab/cd來表示。降壓藥物的選藥原則應考慮四個方面,即降壓效果、臨床情況、生活質量和藥物費用。降壓藥物的選藥方法目前基本上都是采用個體化選藥方法。根據高血壓患者的不同情況,這六類藥物都可作為首選藥物。但是,在高血壓患者中,只有30%的病人僅用一種藥物可使血壓控制到目標水平,而70%的病人需要聯合應用兩種或更多藥物才能使血壓獲得理想控制。為了更有效地控制血壓,同時又不至於產生明顯的不良反應,小劑量聯合用藥已成為現代高血壓治療的原則之一。藥物的聯合除了有其一般的原則外,要真正得到最佳聯合,還必須考慮病人的多種個體因素。個體化、小劑量、達標優化聯合、降低總風險是當前的降壓治療原則。
1、降壓藥聯合的原則
1.1增強療效-減少不良反應原則這是降壓藥聯合應用的核心原則。合理聯合使用不同類藥物,不僅能使各類藥物的降壓作用相加或增強,還可減少不良反應。acei與噻嗪類利尿劑合用,前者可減輕後者引起的低鉀血症和對抗後者引起的交感激活,後者帶來的血容量相對減少可增強前者的降壓作用。acei與鈣拮抗劑合用可通過不同的機制降低外周血管阻力而增強降壓作用,而且可明顯減少單用鈣拮抗劑引起的水腫不良反應,適用於中、重度高血壓。acei、arb和β受體阻滯劑抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的活性,而鈣拮抗劑和利尿劑激發這個系統的活性,因此前三類藥與後兩類藥聯合應用就比較合理。β阻滯劑與二氫吡啶類鈣拮抗劑合用其降壓作用相加,而且前者還可減輕後者引起反射性心率增快的不良反應,並能提高治療冠心病的療效。β阻滯劑可拮抗利尿劑增加腎素分泌、升高血漿腎素活性的作用。β阻滯劑與α1阻滯劑聯用也能增強療效,前者尚能抵消後者引起的心動過速不良反應。一般認為利尿劑可與各類降壓藥聯用,不僅能增強降壓作用,而且能減輕其他某些降壓藥(如β阻滯劑、α1阻滯劑)引起的水鈉潴留,acei和arb的輕度潴鉀作用可對消利尿劑使血鉀減少的不良反應,利尿劑可算得上聯合降壓中的最佳“配角”。如果三種以上降壓藥聯合應用,其中一種應是利尿劑,否則很難達到理想的降壓效果。但由於β阻滯劑和利尿劑對血脂和血糖代謝均有一定的不良影響,還可引起性功能障礙,所以不宜長期聯合應用。
1.2小劑量聯合原則關於降壓藥的劑量,除β阻滯劑、α1阻滯劑外,其他降壓藥一般不會用三個以上的劑型劑量(如福辛普利1片為10mg,此即一個劑型劑量),這是因為所有降壓藥都有一定的不良反應,若通過不斷增加一種藥物的劑量來增加療效,其代價可能是增加該藥物的不良反應。目前公認,降壓藥聯合用藥應采取小劑量聯合,多數降壓藥用一個劑型劑量,少數必要情況下可用二或三個劑型劑量,雙氫克尿噻只用半個或一個劑型劑量。此外,目前國外進口的降壓藥的有效性和安全性較好,但價格還比較高,我國不少病人尚難以承受長期應用這些藥物的費用。因此,在實際臨床工作中有時要求我們考慮這一因素而不能把進口藥的劑量用大。
1.3量加倍-藥加種序貫原則當一種首選藥的一個劑型劑量未能使血壓下降到目標水平時,可將劑量加大1倍,或者加用第二種藥;如血壓仍未下降到目標水平,可將第二種藥劑量加大1倍,或加用第三種藥;如血壓仍未下降到目標水平,可將第三種藥劑量加大1倍,或加用第四種藥;如血壓仍然未下降到目標水平,應分析原因(是否為繼發性高血壓,是否為已合並嚴重靶器官損害如腎功能不全,是否為所用藥物尚未能針對其高血壓的發病機制,或者是頑固性高血壓),采取相應的治療方法或調整降壓藥種類。降壓藥的啟用應該根據血壓水平即高血壓級別從1～3種藥開始,然後再根據療效進行藥物種類和劑量的“微調”。一個具體的高血壓患者究竟需幾種降壓藥才能達到血壓控制的目標水平,這多取決於高血壓的程度。綜合國際上許多大型臨床試驗發現:所需降壓藥個數=高血壓級別數±1。如1、2、3級高血壓常需降壓藥0～2、1～3、2～4種。高血壓急症還需靜脈使用降壓藥。
1.4其他因素同控原則高血壓患者常常合並冠心病等其他危險因素,如吸煙、血脂異常、糖尿病和肥胖等等,是否兼顧治療這些危險因素也嚴重影響高血壓病預後,因此必須同時控制。此外,高血壓患者50%以上合並其他各種內科疾病,或者高血壓本身已經導致靶器官損害,在選擇降壓藥時必須考慮這些因素。綜合干預，降低心血管病的總體危險。
2、降壓藥聯合的常用方案
一般認為,ab/cd五類降壓藥中,斜線不同側的藥物聯合應用是適合的。常用聯合方案有:acei+利尿劑,acei+鈣拮抗劑,arb+利尿劑,arb+鈣拮抗劑,β阻滯劑+利尿劑,β阻滯劑+二氫吡啶類鈣拮抗劑。β阻滯劑+α1阻滯劑也是可用方案之一。β阻滯劑與利尿劑雖然可以聯合，但由於擔心長期聯合使用可能對代謝帶來不良影響，目前學術上對其不看好。
3、降壓藥之間的配伍禁忌
3.1同類藥物不能聯合應用比如美托洛爾和比索洛爾同屬β阻滯劑,不能聯用。但在確實必要的情況下,硝苯地平可與維拉帕米聯用,這是一個例外,不過臨床上不要泛用這種聯合,因為有效的優秀的降壓藥不少,這種聯合並非是優秀的聯合方式,只能算非禁忌聯合。不同作用機制的利尿劑可以聯合。
3.2ab/cd斜線同側藥物不必聯合應用從理論上說,ab/cd五類降壓藥中,斜線同側的藥物一般無必要聯合用來治療高血壓,部分理由是它們的降壓機制相似,所以斜線同側的藥物不宜作首選聯合。但斜線同側的藥物並非禁忌聯合,實際臨床應用中對那些血壓較難控制的患者這種聯合很普遍,如acei+β阻滯劑,利尿劑+鈣拮抗劑,甚至還聯用acei和arb。
3.3β阻滯劑不宜與下列藥物合用與可樂定合用會加重心動過緩,突然停用可樂定則可能導致β阻滯劑誘發反跳性高血壓,甚至心腦血管意外。與胍乙啶合用因兩者都能降低心排血量,可誘發心衰和體位性低血壓。與哌唑嗪合用容易出現哌唑嗪首劑反應,故在高血壓開始治療時兩者不宜聯合。與維拉帕米、硫氮酮合用會加重心動過緩、心髒傳導阻滯和心衰,甚至心跳停搏。
3.4其他幾個聯合禁忌胍乙啶與哌唑嗪,二氮嗪與呋塞米聯用可引起嚴重的體位性低血壓。可樂定與甲基多巴聯用會加重各自的嗜睡和心動過緩不良反應。acei與保鉀利尿劑合用可導致高鉀血症。噻嗪類利尿劑與二氮嗪合用可使血糖升高,因此糖尿病患者不宜使用。
4、降壓藥的復方制劑
有人總結出降壓治療過程中一種規律—“10定律”,即平均每降低10mmhg血壓就要增加一種降壓藥物,為達到目標血壓常需要三種以上降壓藥物合用,因此選用每日口服1次和藥物間相互作用少的降壓藥物顯得尤為重要。為了滿足廣大高血壓患者的需要和提高服藥依從性,降壓藥的復方制劑應運而生。
我國早在20世紀60年代就開始研制復方降壓藥物,先後研制並應用的復方制劑有多種,但多選擇中樞作用藥或利尿劑作為搭配藥。以中樞作用藥與利尿劑聯合為主的復方制劑:復方降壓片、復方降壓素片、復方降壓膠囊、復方利血平片、復方可樂定、復方地捨平片(降壓樂,安降樂)、復方催壓降片、復方降壓平片(北京降壓0號)、常藥降壓片、脈舒靜片、降壓靜片、維壓靜片、安降片。以中樞作用藥與擴血管藥聯合的:安達血平(阿達芬)。以acei與利尿劑聯合的:復方卡托普利片(克甫定)。以α受體阻滯劑與利尿劑聯合的:復哌嗪。以利尿劑與利尿劑聯合的:復方氨苯蝶啶(利降平)、復方阿米洛利片(武都力,蒙達清)。中西藥合劑:新降片、復方羅布麻片、珍菊降壓片(菊樂寧降壓片)、安速降壓片。國外的復方降壓制劑起步比我們晚,但選擇的藥物比我們新(表1)。我國的復方降壓制劑的最大缺憾是大型臨床試驗不足。
近年來,對復方降壓制劑的研究越來越重視,不但體現在劑型的改進和制劑的更新,而且還出現了新的給藥系統。更加令人耳目一新的是,復方制劑的組成已經有了新的概念,不再是單純幾種降壓藥物的合理搭配,而是考慮到整個心腦血管疾病的綜合防治。英國研制出一種新的復方制劑,包括一種降脂藥、三種降壓藥、葉酸和阿司匹林,美國也研制出了用於防治心腦血管病的“多藥片”。盡管這些復方制劑的效果尚需得到循證醫學的驗證,但是綜合控制多重的心血管病危險因素這一理念已獲得心血管醫學界的廣泛認同。
