動脈粥樣硬化的病因雖未完全明了，但已知與下述因子（易患因子）有密切關系：①高血壓②高血脂症③吸煙④糖尿病⑤肥胖。
動脈粥樣硬化的發病機理學說甚多，如脂質浸潤學說、血栓源學說、血液動力學學說、中層平滑肌細胞增生學說、動脈內膜損傷學說、受體學說和血管言性學說等，現逐漸明確動脈粥樣硬化的發病機理是復雜的，是綜合性的較長過程。動脈壁內皮損傷是動脈粥樣硬化的始動因素。動脈壁內皮細胞有調節血管張力、血管通透性、抗血栓形成及分泌多種活性物質等重要生理功能。
當內皮細胞受某些因素如：高血壓、高膽固醇血症、血液中血管緊張素Ⅱ、腎上腺素、去甲腎上腺素、緩激肽的增高，血氧飽和度降低等的刺激均可使血管內皮損傷。受損傷的內皮細胞發生功能改變和滲透性增高，血液中的單核細胞粘附在內皮細胞損傷處進入內皮下，吞噬脂質成為泡沫細胞，形成脂肪斑。血小板聚集並粘附於內皮的損傷處。吞噬細胞、內皮細胞及粘附於內皮細胞損傷處的血小板釋放生長因子刺激平滑肌細胞進入內膜並增殖，脂肪斑變成纖維斑塊，損傷的內皮細胞通透性改變，血漿中的低密度和極低密度脂蛋白更多地進入內膜，導致動脈粥樣硬化。
新近研究表明，脂質過氧化在動脈粥樣硬化發生中起重要作用。人體內自由基通過對低密度脂蛋白（LDL）的化學修飾。產生過氧化LDL，此對內皮細胞有損傷作用，並能抑制PGI2（前列環素I2）的合成，且修飾的LDL能通過特異性受體被單核-巨噬細胞或平滑肌細胞攝取，使細胞內膽固醇酯顯著增高。
