早在幾十年前,科學家們就在動物模型上發現晚期動脈粥樣硬化斑塊可以逆轉。但由於觀察手段所限,人類晚期斑塊的逆轉一直未得到病理學證實。因此,過去認為已形成的斑塊是無法消除的,治療手段只能穩定病情。現在,人們可利用高分辨率超聲和磁共振成像技術連續無創觀察動脈壁形態。通過比較同一部位病變,人們發現早期和晚期斑塊都可消失。目前,消退斑塊的治療手段包括控制易患因素、促進脂質逆向擴散和降解、減輕繼發損害等。
控制和治療易患因素
斑塊內脂質有三個來源:從血中被動擴散進入內膜下、通過胞吞和胞吐等跨細胞轉運作用進入內膜下、局部細胞壞死釋出。其中被動擴散最易受到各種動脈粥樣硬化易患因素的直接影響。血管內膜就像一張濾膜,脂質進出血管內膜的速度和方向受跨膜濃度差、跨膜壓力差及內膜孔徑和通透面積決定。高血脂增加了濃度差,高血壓提高了擴散動力,糖尿病、吸煙等損傷血管內皮細胞,使細胞間隙增大,造成血管內膜通透性升高。因此,要消除動脈粥樣硬化斑塊,首先要控制和治療這些易患因素,避免新的損害發生。
促進脂質逆向擴散和降解
過去數十年來,一直存在一個誤區,認為膽固醇和其他脂類是不溶於水的,血脂檢查時只測定總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇,而將高密度脂蛋白膽固醇以外的膽固醇都歸類為低密度脂蛋白膽固醇。但實際上,膽固醇,特別是膽固醇酯在水中溶解度非常大,血清中高密度脂蛋白膽固醇以外的膽固醇有5%~10%以非蛋白結合形式存在,這些脂質可能在斑塊消退過程中起關鍵作用。溶解的膽固醇、膽固醇酯被排出體外或消耗後,其他部位如脂質斑塊、生物膜脂質雙層、脂蛋白上的膽固醇就會溶入作為補充,直到形成新的動態平衡。因此,脂質逆向擴散和轉運是斑塊消退的重要機制,當血中游離脂質濃度明顯降低時,內膜下脂質會被動擴散到血中,泡沫細胞內的脂質也會由於細胞代謝消耗和胞吐作用而減少,從而使斑塊縮小甚至消失。
研究人員正在探索降低血脂的基因療法,將治療基因選擇性導入體內特定器官和細胞,使機體原有降血脂功能增強或增加新的降血脂途徑。動物實驗表明,類固醇激素合成急性調節蛋白(StAR)在膽汁酸合成補充途徑中起關鍵作用,但這一途徑在正常情況下作用不明顯。如果向肝髒導入StAR基因,就可以明顯促進膽固醇向線粒體內膜轉運,在細胞色素氧化酶的作用下生成27-羟化膽固醇等氧化固醇,增加膽汁酸合成,從而加快膽固醇從膽道排出體外,降低血中游離膽固醇濃度,減少主動脈斑塊。實驗還發現,內皮細胞內存在某種蛋白質,能將細胞內膽固醇逆向轉運到胞外載脂蛋白上,並形成高密度脂蛋白,從而降低膽固醇在組織中聚集,提示也可以用基因療法促進內皮細胞對膽固醇的逆向轉運。
通過運動增加機體對膽固醇和甘油三酯的消耗,或通過抗炎抗氧化治療延長血管內皮細胞、泡沫細胞和平滑肌細胞的壽命,可增加病灶局部對膽固醇和甘油三酯的消耗,使斑塊縮小。另外,研究者正試圖借助基因療法,使參與膽固醇和甘油三酯降解的關鍵酶在血管內皮細胞、泡沫細胞和平滑肌細胞內表達上調,加速膽固醇和甘油三酯降解。
減輕繼發損害
巨噬細胞吞噬脂質後,不但不能分解消除脂類,還會變成泡沫細胞,進而壞死並留下自身脂質,造成新的脂質沉積而加重病情。巨噬細胞浸潤是單向的,一旦進入血管內中膜之間就不再返回血中,並會分泌大量趨化因子和促炎因子,吸引更多巨噬細胞,加重炎症和脂質沉積,形成惡性循環。因此可利用抗炎藥物、抗氧化劑、抑制性炎症因子和細胞內保護蛋白等,減輕局部炎症反應和巨噬細胞浸潤。
