影響心房顫動合並心力衰竭患者預後的危險因素
心力衰竭(心衰)和心房顫動(房顫)存在高發病率和病死率，隨著人類預期壽命的延長，發病率逐年增加，加重社會經濟負擔。這兩種心血管疾病因病理生理學特征相互影響、促進，形成惡性循環，心衰程度越重房顫發病率越高，心功能Ⅲ~Ⅳ級(NYHA分級)的房顫發生率為20%~29%[1]。病死率增高，國外多個觀察研究和隨機臨床試驗表明心衰合並房顫患者的再住院、住院天數和住院病死率增加[2-3]。據估算，心衰合並房顫患者超過264萬例[1]。本文行前瞻性觀察性研究分析本院近3年來心衰合並房顫患者臨床事件的影響因素，為臨床識別高危患者改善心衰合並房顫預後提供依據。
資料和方法
1.研究對象:連續入選2013年2月至2015年8月在阜外醫院住院的所有收縮性心衰合並房顫患者。收縮性心衰入選標准:因心衰症狀收入院，或出院診斷包括心衰、心功能不良、心功能Ⅲ或Ⅳ級，且超聲心動圖示左心室射血分數(LVEF)<0.40(辛普森法)為必備條件。房顫入選標准:①出院診斷陣發性房顫、持續性房顫、永久性房顫；②多導聯心電圖、24h動態心電圖診斷房顫。排除標准:①急性冠脈綜合征包括不穩定型心絞痛、急性心肌梗死引起的急性心功能降低的患者；②住院期間死亡，不能隨訪者。調查內容包括患者一般情況、心衰病因、房顫類型、伴隨其他疾病史，住院期間實驗室檢查、超聲心動圖和藥物治療情況。多次入院患者調查其首次入院資料。
2.方法:所有符合心衰合並房顫患者從入選開始每半年進行電話隨訪，確認患者預後，終點事件為全因死亡，隨訪率100%。根據患者是否有臨床事件進行分組，在隨訪過程中進行心髒移植手術者納入臨床事件組。
3.統計學處理:采用SPSS22.0統計軟件包進行統計學分析。對所有計量資料進行正態性檢驗，非正態分布指標對數轉換後行正態性檢驗，符合正態分布指標納入分析。計量資料采用均數±標准差表示，計數資料采用絕對值/百分比表示。單因素分析采用Ⅹ2和t檢驗。多因素Cox生存分析心衰合並房顫者發生臨床事件的獨立危險因素。所有分析以雙側95%可信區間(CI)為統計標准，以P<0.05為差異有統計學意義。
結果
1.一般資料(表1):2013年2月至2015年8月在阜外醫院住院共入選265例收縮性心衰患者，合並房顫的73例患者納入研究，房顫類型包括陣發性房顫27.8%、持續性房顫(包括永久性房顫)71.2%。隨訪(16.80±10.19)個月，24例患者死亡(占32.9%)，6例(占8.2%)接受心髒移植術，臨床事件總發生率41.1%。發生臨床事件患者和未發生臨床事件患者基線臨床資料的對比分析發現，臨床事件發生者心功能Ⅳ級所占比例、右心室直徑、基線膽紅素水平、氨基末端腦鈉肽前體(NT-Pro-BNP)、高血壓病史、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)治療與無臨床事件者的差異有統計學意義(均P<0.05)。
2.單因素分析風險值(表2):通過單因素分析，女患者較男患者風險高(HR＝3.43，95%CI1.30~9.063，P＝0.013)，心功能Ⅳ級比Ⅲ級風險高(HR＝2.55,95%CI1.17~5.60，P＝0.019)，NT-Pro-BNP>5000pg/ml比<5000pg/ml風險高(HR＝2.70，95%CI1.26~5.78，P＝0.01)，右心室內徑增加(HR＝1.07，95%CI1.001~1.14，P＝0.048)、基線總膽紅素水平增高(HR＝1.02，95%CI1.004~1.03，P＝0.007)、直接膽紅素水平增高(HR＝1.03，95%CI1.01~1.05，P＝0.014)、血紅蛋白水平降低(HR＝1.02，95%CI1.003~1.040，P＝0.023)的風險高，有高血壓病史(HR＝0.37，95%CI0.16~0.83，P＝0.015)，應用ACEI/ARB治療(HR＝0.36,95%CI0.17~0.76，P＝0.007)風險低。
3.多因素Cox生存分析發生臨床事件的獨立危險因素(表3):應用多因素Cox生存分析模型校正性別、心功能分級、高血壓病史、右心室內徑、基線總膽紅素水平、直接膽紅素、血紅蛋白、NT-Pro-BNP、ACEI/ARB治療後，發現基線總膽紅素水平增高(HR＝1.09，95%CI1.01~1.18，P＝0.032)、血紅蛋白降低(HR＝1.02，95%CI1.003~1.04，P＝0.022)是發生臨床事件的獨立危險因素，治療上應用ACEI/ARB(HR＝0.33，95%CI0.12~0.91，P＝0.032)可以降低臨床事件者風險，差異有統計學意義。
4.排除6例接受心髒移植患者後分析影響心力衰竭合並心房顫動死亡事件危險因素(表4):單因素分析示女性較男性風險高，心功能Ⅳ級比Ⅲ級風險高，NT-Pro-BNP水平增高、基線總膽紅素水平增高、直接膽紅素水平增高、血紅蛋白水平降低的風險高?有高血壓病史、治療上應用ACEI/ARB及β受體阻滯劑的風險低。多因素Cox生存分析影響死亡事件的獨立危險因素:在校正上述因素後，發現女性、血紅蛋白水平降低、NT-Pro-BNP>5000pg/ml是死亡事件風險的獨立危險因素，治療上應用β受體阻滯劑可以減少死亡風險事件。
討論
房顫是心衰中最常見合並的一種心律失常，兩種疾病常合並存在，且相互影響，導致患者病死率增加。房顫與心衰並存的患者，遠期預後差。最新Ferreira等[2]觀察研究和隨機臨床試驗表明心衰合並房顫患者的再住院、住院天數和住院死亡率增加。Mamas等[3]開展一項包括30000例以上心衰患者荟萃分析表明，合並房顫患者的死亡率增加33%，Framingham前瞻性研究顯示，在基礎診斷為房顫的患者中，隨訪中出現了心衰，使其死亡率在男患者中增加2.7倍，而女患者為3.1倍，同樣，在基礎診斷為心衰患者中，隨訪過程中發生了房顫，男性死亡率增加1.6倍，女性增加2.7倍[4]。
心衰是各種原因導致的心髒心室充盈及射血能力受損，引起的器官、組織灌注不足及循環淤血。本研究入選患者主要以NYHA分級評價心功能情況，未入選因急性冠脈綜合征(不穩定型心絞痛及急性心肌梗死)等急性缺血事件引起的急性心功能降低的患者。冠脈綜合征尤其是急性心肌梗死患者，經過血運重建改善急性缺血狀態後，心功能能明顯改善。若發生急性冠脈綜合征1個月後心功能無明顯改善或冠心病發展至缺血性心肌病，且符合超聲心動圖LVEF<0.40，則在研究入組范圍內。
心衰時血流動力學異常是導致肝功能損害的主要發病機制:一是心輸出量降低引起肝髒血液灌注不足，二是右心室功能不全、體循環壓力增高導致肝靜脈血流回流受阻，從而造成肝靜脈壓升高、肝淤血[5]。兩者均導致肝細胞損傷甚至壞死，影響肝細胞對膽紅素的攝取、轉化和排洩能力，引起血清膽紅素水平升高。通過有創血流動力學監測發現，嚴重心衰患者總膽紅素水平與肺動脈楔壓、右心房壓明顯相關[6]。心衰患者總膽紅素水平升高是疾病惡化及病死率增加的危險因素之一[7]。國外多個研究亦證明包括總膽紅素在內的肝功能異常可預測心血管死亡，且總膽紅素水平升高是心衰患者死亡、心血管臨床事件者最強預測指標[8-9]。本研究選取心衰合並房顫的患者，根據隨訪結果，Cox多因素分析，也證實了基線總膽紅素水平是增加心衰合並房顫患者發生臨床事件風險的危險因素。
心衰患者心功能越差，貧血的患病率越高。有報道心功能Ⅳ級患者貧血率高達80%[10]。血紅蛋白水平下降的原因:①細胞因子如腫瘤壞死因子水平升高，會部分抑制血細胞生成；②胃腸道功能下降，鐵攝入減少，引起缺鐵性貧血，應用阿司匹林或抗凝藥使出血風險增加而出現失血性貧血；③腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活，產生水鈉潴留，引起稀釋性貧血；④ACEI干擾腎髒紅細胞生成素(EPO)產生和骨髓EPO活性；⑤腎功能不良，腎髒灌注不足，EPO產生減少，同時發生蛋白尿，也可使EPO、轉鐵蛋白從尿液中丟失[11]。本研究血紅蛋白水平降低是心衰合並房顫患者發生臨床事件風險的獨立危險因素，在心衰中，神經-內分泌和RAAS激活占有重要位置[12]。ACEI大型臨床試驗的證據，確立了ACEI在治療心衰中的地位，顯著降低病死率、心髒性猝死發生率和心衰住院率。在ACEI的應用指南中，建議將ACEI作為所有射血分數下降的心衰患者的一線藥物(證據水平A，Ⅰ級)必須且終身使用，除非存在禁忌證(Ⅰ類，A級)。目前沒有大規模的心衰合並房顫的試驗，本研究分析心衰合並房顫的患者臨床事件，表明應用ACEI/ARB是有意義的保護性因素。β受體阻滯劑是一種常見的房顫和心髒衰竭的管理的第一線藥物。比索洛爾、美托洛爾、卡維地洛已被證明在降低心衰的死亡率顯著效益，是標准化治療的一部分。無論是緊急和長期用藥，他們廣泛地使用於控制心室率。初始用藥因其負性肌力，需要逐漸增量至達到目標心率，也需要與其他血流動力學作為參照。本研究中排除行心髒移植術患者後，分析心衰合並房顫患者死亡事件影響因素，應用β受體阻滯劑是有意義的保護性因素。高血壓是導致心衰的主要危險因素，可使心衰發生率增加3倍，有效降壓可減少50%的心衰發生率。但在已確診心衰的患者中，多個試驗表明原發性高血壓和較高的收縮壓水平。與心衰死亡率風險降低獨立相關[13-14]。能維持較高收縮壓水平，可以耐受ACEI和β受體阻滯劑藥物治療，預後較好，收縮壓降低(<100mmHg，1mmHg＝0.133kPa)，不能耐受藥物治療者預後差。本研究單因素分析風險中既往有高血壓病史患者臨床事件風險低，考慮與此上原因有關。
心髒移植為治療終末期心衰的唯一有效手段，終末期心髒病患者，采取完善的內科保守治療或者常規外科手術均無法治愈，預期壽命小於12個月應考慮行心髒移植。在隨訪過程中，有6例終末期心衰患者通過倫理委員會討論無有效治療手段，預期壽命小於12個月，進行了心髒移植術，歸在臨床事件組。若將此6例排除後分析死亡影響因素，發現女性、血紅蛋白水平降低、NT-Pro-BNP>5000pg/ml是死亡事件風險的獨立危險因素，治療上應用β受體阻滯劑可以減少死亡風險事件。由於本研究入選的患者女性比例較小，所以性別對於死亡風險性評價的意義還有待於更多試驗支持。
綜上所述，在臨床中，房顫和心衰常同時存在，相互促進，使死亡率增加。心衰合並房顫患者死亡率高，心功能分級越差，預後越差，多因素Cox生存分析提示總膽紅素增高、血紅蛋白水平降低是增加臨床事件風險的獨立危險因素，ACEI/ARB藥物的應用有助於降低臨床事件風險，改善預後。
