臨床上本病應與以下幾個疾病進行鑒別：
(一)心絞痛 心絞痛的疼痛性質與心肌梗塞相同，但發作較頻繁，每次發作歷時短，一般不超過15分鐘，發作前常有誘發因素，不伴有發熱、白細胞增加、紅細胞沉降率增快或血清心肌酶增高，心電圖無變化或有ST段暫時性壓低或抬高，很少發生心律失常、休克和心力衰竭，含有硝酸甘油片療效好等，可資鑒別。
(二)急性心包炎 尤其是急性非特異性心包炎，可有較劇烈而持久的心前區疼痛，心電圖有ST段和T波變化。但心包炎病人在疼痛的同時或以前，已有發熱和血白細胞計數增高，疼痛常於深呼吸和咳嗽時加重，體檢可發現心包摩擦音，病情一般不如心肌梗塞嚴重，心電圖除aVR外，各導聯均有ST段弓背向下的抬高，無異常Q波出現。
(三)急性肺動脈栓塞 肺動脈大塊栓塞常可引起胸痛、氣急和休克，但有右心負荷急劇增加的表現。如右心室急劇增大、肺動脈瓣區搏動增強和該處第二心音亢進、三尖瓣區出現收縮期雜音等。發熱和白細胞增多出現也較早。心電圖示電軸右偏，Ⅰ導聯出現S波或原有的S波加深，Ⅲ導聯出現Q波和T波倒置，aVR導聯出現高R波，胸導聯過渡區向左移，左胸導聯T波倒置等，與心肌梗塞的變化不同，可資鑒別。
(四)急腹症 急性胰腺炎、消化性潰瘍穿孔、急性膽囊炎、膽石等，病人可有上腹部疼痛及休克，可能與急性心肌梗塞病人疼痛波及上腹部者混淆。但仔細詢問病史和體格檢查，不難作出鑒別，心電圖檢查和血清心肌酶測定有助於明確診斷。
(五)主動脈夾層分離 以劇烈胸痛起病，頗似急性心肌梗塞。但疼痛一開始即達高峰，常放射到背、肋、腹、腰和下肢，兩上肢血壓及脈搏可有明顯差別，少數有主動脈瓣關閉不全，可有下肢暫時性癱瘓或偏癱。X線胸片、CT，超聲心動圖探測到主動脈壁夾層內的液體，可資鑒別。
