2013年歐洲心髒學會及歐洲高血壓學會（ESC/ESH）高血壓指南再次強調應整合血壓、糖尿病、脂代謝異常、肥胖、無症狀性器官損害及臨床並發症來評估總心血管風險。MS被定義為某個體同時存在下列心血管危險因素，包括肥胖、高血壓、糖代謝異常和脂代謝異常。我國成人MS診斷標准如下：腰圍男性≥90cm，女性≥85cm；血壓≥130/85mmHg（1mmHg=0.133kPa），或有高血壓病史；三酰甘油（TG）≥1.7mmol/L；高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）<1.04mmol/L；空腹血糖≥6.1mmol/L，糖負荷2h血糖≥7.8mmol/L，或有糖尿病史。滿足上述3項者即可作出診斷。多項研究顯示，MS患者的心血管風險顯著升高，與非MS患者相比，MS患者的10年心血管風險升高86%，10年缺血性卒中風險升高1.41倍。MS有多種不同的表現形式。我國MS以肥胖、高血壓合並血脂異常以及肥胖、高血壓合並糖代謝異常最為常見，分別占全部MS人群的53.7%和30.5%。
針對合並MS的高血壓患者這一特殊群體，除需要基礎的生活方式的改變外，在降壓的藥物選擇方面也有著特殊性。 一、高血壓與MS的病理生理機制 高血壓和MS有著共通的病理生理機制，它們都是由環境和遺傳兩因素共同作用的結果。內皮功能不良是包括高血壓、動脈粥樣硬化在內的心血管疾病病因之一，這些疾病又都是以胰島素抵抗為特征的。胰島素抵抗是2型糖尿病、肥胖等代謝紊亂的標志之一，而這些代謝紊亂疾病又是以內皮功能不全為特征的。胰島素抵抗參與到高血壓和MS發生發展的各個環節。同時，在這些疾病的發生發展過程當中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）發揮著重要作用。多項研究已經證明，RAAS激活和胰島素抵抗是相互促進的惡性循環。在MS的發病過程中，這二者相互作用，共同促進MS的各個組分的發生和進展。 二、合並MS的高血壓患者何時啟動藥物治療及降壓治療目標 中國高血壓指南2010修訂版指出：中國人群目標血壓為140/90mmHg。對於高血壓合並糖尿病的患者，降壓治療的目標值為130/80mmHg，如果合並腎髒損害，血壓控制要求將更加嚴格。這與之前的美國及歐洲指南的推薦是一致的。但是，最近的歐洲及美國指南就這一標准進行了調整，認為舊版指南中的上述建議缺乏充分臨床依據，為心血管風險水平增高的高血壓患者進行更為嚴格的血壓控制可能不會使患者更多獲益。 2013年ESH/ESC高血壓指南指出，在總心血管（CV）風險處於高水平時，即使高血壓在1級范圍內，也建議使用藥物降低血壓。該指南指出，對於糖尿病患者，降壓目標：140/85mmHg，其他均為140/90mmHg。 2014美國成人高血壓指南（JNC8）指出：60歲以上人群的目標血壓為150/90mmHg，60歲以下人群目標值為140/90mmHg，包括糖尿病和腎髒病患者。血壓>140/90mmHg即考慮啟動降壓藥物治療，並將血壓控制在此值以下。
三、降壓藥物對MS的影響
2013年ESH/ESC高血壓指南指出，噻嗪類利尿劑和β受體阻滯劑都是MS和糖耐量異常的相對禁忌證，指南認為這兩類藥物可能引起胰島素抵抗，增加糖代謝異常的發生風險。這與2009年ESH/ESC高血壓指南再評價的觀點是一致的。Griess等在一項大規模研究中證實（12550例），接受β受體阻滯劑治療的高血壓患者較對照組發生糖尿病的風險升高28%。Elliot等通過一項納入22項臨床研究、143153例患者的荟萃分析證實，以初始利尿劑治療作為參照，五大類降壓藥物治療患者的新發糖尿病風險由高到低的排序為：β受體阻滯劑、安慰劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻斷劑（ARB），它們的新發糖尿病的比值比（OR）分別為0.90、0.77、0.74、0.67和0.57。也就是說，在五大類降壓藥物中利尿劑和β受體阻滯劑的新發糖尿病風險更高。很多研究證明新發糖尿病患者的遠期心血管風險高於無糖尿病的患者。新發糖尿病對於遠期心血管預後的影響也是考慮MS患者降壓方案的重要出發點。
研究發現，ACEI/ARB有改善胰島素抵抗的作用。Furuhashi等在19例高血壓合並胰島素抵抗的患者中觀察了ACEI（替莫普利）和ARB（坎地沙坦）治療2周的作用。結果顯示：治療後患者的脂聯素水平、血壓水平顯著降低。Fogari等在91例肥胖高血壓患者中開展的研究發現，與非洛地平相比，缬沙坦顯著降低體內穩態模型評估的胰島素抵抗指數，改善胰島素抵抗。目前認為，ACEI/ARB改善胰島素抵抗的機制主要包括:（1）擴張微血管和使新血管床開放，骨骼肌血流量和血流速度增加，使胰島素介導的骨骼肌葡萄糖攝取和利用增加，從而使得胰島素水平降低；（2）AngII與AT1受體結合進而干擾胰島素磷脂酰肌醇3激酶/Akt（PhosphatidylInositol3kinase/Akt，PI3K/Akt）信號轉導途徑，造成胰島素抵抗，ARB可以阻斷這一過程；（3）改善脂肪組織的胰島素抵抗。除了上述研究，Salim等開展的心髒預後預防評估研究（HOPE）還證實雷米普利治療組的新發糖尿病風險較安慰劑降低33%。大規模糖尿病預防研究——那格列奈和缬沙坦治療糖耐量受損的預後研究（NAVIGATOR）證實，與安慰劑相比，缬沙坦使糖耐量受損患者的新發糖尿病風險顯著降低14%。
另外，ACEI/ARB還被證實可以有效改善MS患者經常合並的靶器官損傷，例如白蛋白尿等腎髒損傷。高血壓和蛋白尿都是腎髒預後不良的獨立危險因素，有研究顯示，基礎蛋白尿每升高1g/d，腎功能減退的相對危險性增加39%，隨訪中蛋白尿每升高1g/d，相對危險性增加35%。RAAS及激肽釋放酶-激肽系統在慢性腎髒損傷的發病機制中具有重要意義。RAAS系統中的AngII作為其中的重要成分不僅產生血液動力學效應，尚存在不依賴於血液動力學的多種效應，在腎髒病領域主要表現為通過轉化生長因子β（TGF-β）促進各種腎髒固有細胞增殖，促進炎症細胞浸潤與吞噬、黏附，促進腎小球細胞外基質增多等。AngII能改變腎小球濾過膜孔徑屏障，增加大孔物質通透性。ACEI與ARB阻斷了AngII的效應，故能減少尿蛋白的濾過。另外，ACEI與ARB可抑制細胞增殖、肥大，減少腎小球細胞外基質（ECM）蓄積，延緩腎纖維化進展，這些腎髒的保護作用都是獨立於降壓機制之外的。美國國家腎髒基金會指南指出，ACEI和ARB在降壓、減少蛋白尿和延緩腎功能衰竭方面療效相當。
一些大型臨床試驗也證實了ARB或ACEI對腎髒的保護作用。ESPIRAL試驗對241例原發性腎髒病伴血清肌酐進行性增加進行了隨機、開放、多中心研究，隨訪3年以上。結果顯示，福辛普利（10~30mg）組終點事件發生率為21%（硝苯地平組36%），福辛普利組蛋白尿減少57%（硝苯地平組7%），福辛普利組顯著減少肌酐增倍，使需要透析的危險性下降44%。與鈣拮抗劑等藥物的對照研究表明，在血壓控制在相同水平情況下，ACEI的降蛋白尿作用更顯著，提示ACEI具有不依賴於降壓的降蛋白尿效應。RENAAL研究是ARB治療2型糖尿病腎病的大型臨床試驗，也是惟一有亞洲人群參加的此類試驗（亞裔占17%），研究對象為29個國家250個中心的1513例2型糖尿病和蛋白尿患者，隨訪4年。研究結果顯示，氯沙坦可使血清肌酐（Sc）翻倍的危險性下降25%；終末期腎病（end-stagerenaldisease，ESRD）的危險性下降28%；ESRD或死亡的危險性下降20%。氯沙坦組與對照組相比，蛋白尿下降35%，綜合終點的危險性下降16%。MARVAL研究則對332名有微量白蛋白尿伴或不伴高血壓的2型糖尿病患者隨機給予缬沙坦或氨氯地平，證實在血壓控制相同程度下，缬沙坦比氨氯地平在減少2型糖尿病患者的微量白蛋白尿方面更有效。
鈣離子拮抗劑（CCB）是通過選擇性的與鈣通道相結合，使鈣通道開放數目減少，阻止鈣離子進人細胞內，從而使血管平滑肌松弛，血管擴張，外周阻力減少，血壓下降，達到降壓的目的。研究表明，CCB對糖、脂代謝無不良影響，可選擇性地用於治療MS疾病群中的高血壓、冠心病等，有利於降低胰島素抵抗，保護血管內皮功能及腎髒功能，降低新發糖尿病的發病率，控制冠心病的發病因素。INSIGHT試驗結果顯示高血壓合並2型糖尿病患者，在硝苯地平控釋片合並用藥，使血壓控制良好，糖尿病患者受益程度比血糖正常者大。Hope及LIFT試驗也證明了氨氯地平沒有增加糖尿病的危險，氯沙坦和雷米普利都有降低糖尿病風險的作用，說明高血壓合並糖尿病的患者，CCB與ACEI或ARB合用可以提高其治療效果。
四、合並MS的高血壓患者起始用藥如何選擇
對於合並MS的高血壓患者的用藥選擇，不同的指南給出不同推薦。
中國高血壓指南2010修訂版指出：對於高血壓合並MS的患者，降壓藥物主要推薦ACEI或ARB，也可以使用二氫吡啶類CCB和保鉀利尿劑，慎用β受體阻滯劑和噻嗪類利尿劑。
ESH/ESC高血壓指南建議:MS的降壓治療應當以阻斷RAAS為首選方案，在此基礎上可以加用鈣離子拮抗劑或者低劑量噻嗪類利尿劑。
JNC8指南提出：噻嗪類利尿劑、CCB、ACEI和ARB四大類藥物作為初始治療藥物，可單獨或聯合使用；β受體阻滯劑退出一線，降至四線，與螺內酯同等地位。與歐洲和中國指南不同，JNC8指南對糖尿病患者沒有優先推薦RAAS阻斷劑，而是四種都可以。JNC8指南建議，非黑人高血壓患者（包括糖尿病患者）可首選噻嗪類利尿劑、ACEI、ARB或CCB治療，黑人高血壓患者（伴或不伴糖尿病）首選噻嗪類利尿劑與CCB。慢性腎病患者（無論是否伴糖尿病）應首選ACEI或ARB治療。
高血壓合並MS患者的降壓藥物的選擇，是臨床中值得關注的話題，尚有許多問題缺乏循證醫學證據。在臨床實踐中，必須強調個體化的血壓管理，指南是原則，但不是具體方案，只有針對性強的個體化治療才能使患者獲益。
