克山病的病因目前尚不清楚，可分微生物地球化學病因和生物病因。克山病全部發生在低硒地帶，患者頭發和血液中的硒明顯低於非病區居民，而口服亞硒酸鈉可以預防克山病的發生，說明硒與克山病的發生有關。但鑒於病區雖然普遍低硒，而發病僅占居民的一小部分，且缺硒不能解釋克山病的年度和季節多發，所以還應考慮克山病的發生除低硒外尚有多種其他因素參與的可能。
生物病因學說認為，克山病可能是由病毒、尤其是腸道病毒感染或食物真菌毒素中毒引起。迄今尚未闡明。根據各地進行的大量研究，可能與水土、營養、感染等因素有關。 (一)水土和營養因素據調查本病有明顯的地區性，病區的土壤、水質和糧食中缺乏某些人體需要的微量元素如硒、钼、鎂等或有關的營養物質，從而干擾了心肌代謝，引起心肌或損傷而罹病。 中國科學院克山病防治組進行了病區和非病區內外環境中硒的測定，發現病區的水和糧食中硒含量明顯降低，病區人群的血硒和頭發硒含量亦低。並調查，從水土含硒量低的病區到相鄰的水土含硒較高地區，發現其糧食中硒的含量升高，本病亦減少。
多年來研究發現缺硒可使一些動物發生心肌病變，並致細胞免疫及機體免疫功能下降，表現為抗體生成減少，對抗原反應降低，吞噬能力下降。適量的硒對缺硒造成的心肌損害有明顯保護作用及抗氧化能力。且可改善機體抗感染的能力。硒又是谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-px)的一個組成成份，該酶的主要作用是還原脂質過氧化物，清除氧自由基從而保護了細胞膜的完整性，低硒可使GSH-px活性降低，造成心肌膜系統損傷。近年研究尚發現亞硝酸鈉可使低硒機體心肌谷胱甘肽過氧化物酶活性明顯下降，補充硒或維生素E可保護此酶活力，提示除低硒外亞硝酸鹽過多及維生素E缺乏可能參與了克山病發病環節。硒缺乏實驗動物的心肌標本作電鏡和細胞化學檢查(細胞色素氧化酶、酸性磷酸酶和Ca2+ATP酶)，顯示心肌膜呈不同程度損傷;心肌氧化磷酸化障礙，氧利用低，ATP合成減少。細胞器內ATP依存在鈣的調節運轉異常，導致細胞器和收縮成分一系列改變。
近年有研究報告，低鎂(紅細胞及血漿中鎂含量顯著降低)，亦可能是本病病因之一，並提出鎂治療本病及其心律失常之必要性。
(二)感染有人認為本病為感染所引起，特別是嗜心肌病毒感染，如柯薩奇病毒、埃可病毒等引起的心肌炎或感染過敏性心肌炎或霉菌毒素引起中毒性心肌炎等。目前對感染在克山病病因中的作用尚待進一步研究。亦有人認為病毒感染與病區水土、營養因素有協同作用而致病。
總之，本病病因未完全明確，可能在低硒的基礎上，各種綜合因素參與相互作用而致病。
