有人提出基因缺陷假說，還有人提出與原位癌基因表達異常，鈣調節異常有關。目前趨向於是一種由於編碼心肌肌小節的基因突變引起的基因病。
⑴肥厚型心肌病的遺傳因素：有家族史的HCM占50%，家族性肥厚型心肌病是一種常染色體顯性遺傳性疾病。迄今確定10個編碼肌節蛋白基因的100多種突變可引起家族性肥厚型心肌病。致病基因和突變引起結構缺陷，導致細胞功能損害。肌小節紊亂肥厚和纖維化增加導致低收縮狀態致心肌肥厚。 ⑵兒茶酚胺分泌增多及神經體液刺激：HCM患者兒茶酚胺分泌增多，心肌中去甲腎上腺素含量增加引起心肌肥厚和膠原纖維排列紊亂，並有心室內壓差形成，而應用β受體阻滯劑則改善這些不利反應並緩解症狀。因此認為交感-腎上腺系統過度激活可能是促進HCM呈表型表達的重要因素。 ⑶原癌基因表達異常：原癌基因表達異常是一些心血管疾病細胞增殖的重要因素之一。在目前一系列的報告中，心肌肥厚常伴有原癌基因表達過盛，原癌基因的激活與表達增強是心肌肥厚發生的重要信號與介導途徑。 ⑷鈣調節異常：HCM患者胞質內鈣調節異常。實驗表明增加妊娠鼠血鈣濃度其後代心肌肥厚和膠原纖維排列紊亂類似HCM。使用鈣拮抗劑可改善心髒舒張功能，降低左室流出道壓差。
⑸其他因素：
A、丙型肝炎病毒感染，丙型肝炎病毒感染引起心肌細胞過度生長導致HCM。
B、HLA基因有文獻報道HCM與HLA抗原B27、DR3、DR4相關聯，表明HLA基因與HCM的發病有一定的關系。
C、促心肌增殖因素增多，心肌對血中兒茶酚胺反應增高可促進本病的發生發展。
(6)神經內分泌因素：神經內分泌調節異常，主要是由於兒茶酚胺分泌增多，或是由於心髒對兒茶酚胺過度敏感，使血壓增高，導致心肌肥厚的發生。
