腦卒中血壓管理：五大關鍵問題的新觀點

　　腦卒中血壓管理：五大關鍵問題的新觀點

　　腦卒中患者的高血壓管理需要兼顧治療時機、卒中類型、藥物使用等多個方面，無論是治療缺血性還是出血性卒中，要選擇恰當的降壓藥物，並形成有效的血壓（BP）控制策略，都需涉及到若干問題的整合，本文就這些問題進行了討論。

　　高血壓是一種重要且可校正的腦卒中危險因素。據估計，全球約51%的腦卒中死亡可歸因於收縮壓增高。腦卒中患者的高血壓管理需要兼顧治療時機、卒中類型、溶栓治療使用、並發症狀況和藥物使用等多個方面。本文重點討論了缺血和出血性腦卒中患者超急性期/急性期、亞急性期和慢性期的高血壓管理細節。

　　高血壓與腦卒中的關系是動態和多方面的。無論是治療缺血性還是出血性卒中，要選擇恰當的降壓藥物，並形成有效的血壓（BP）控制策略，都涉及到若干問題的整合。

　　缺血性卒中圍溶栓期的血壓管理

　　在症狀發作1小時內的急性缺血性腦卒中（AIS）就診患者中，有超過60%的人存在血壓升高。而血壓升高不僅會影響患者的溶栓資格，還與其靜脈組織纖溶酶原激活劑（IVtPA）的使用延遲有關。由於有＜30%的患者，從發病到治療開始的時間可能少於指南推薦的60分鐘，所以，對於其他方面適合IVtPA的這類患者而言，及時有效的血壓管理至關重要。AIS的早期溶栓治療，不僅與患者出院時和出院後更多的獨立行走相關，也與其死亡率和症狀性腦出血（sICH）發生率的降低相關。

　　與溶栓治療時間延遲相關的原因之一，就是溶栓前的BP目標需要＜185/110mmHg（這一目標是從先前的急性心肌梗死溶栓研究外推而來）。考慮到血壓升高與可導致較差臨床預後的sICH風險之間的相關性，如果上述降壓目標沒有實現，相關患者的tPA治療就可能受阻，甚至終止。而且，僅僅基於血壓未得到控制這一條標准，就可能導致多達10%的其他方面合格的患者，不能接受tPA治療。這是一個有重要臨床意義的比例，因為，總體而言，可以達到在4.5小時內使用IVtPA目前資格標准的卒中患者本來就不足10%。所以，必須熟練嘗試將患者的BP降至可溶栓范圍以內，即使其涉及多種降壓藥的使用或連續輸注，也在所不惜。但牢記不要使患者出現相對的低血壓同樣重要。現已證實，對於症狀發作3小時內就診，且其他方面適合tPA溶栓的患者而言，通過連續靜脈（IV）輸注降壓藥來把血壓積極降至＜185/110mmHg是安全的，且對患者的臨床預後無不良影響。我們認為，通過共同努力，大多數患者的血壓都可以快速降低到適合溶栓的范圍，進而使溶栓成為這種致殘性疾病的一種治療選擇。

　　在AIS治療方案中添加動脈內介入（IA）治療時，尤其需要在多個方面關注患者的BP管理。雖然最佳的BP參數仍不確定，有待更確切的數據，但在目前情況下，以下觀念值得重視：

　　在介入操作之前，一般應使BP＜180/100mmHg，而在計劃使用tPA進行IA溶栓時，更是如此。

　　在介入操作期間，如果是僅實施IA再通治療，將目標血壓控制在較入院時降低10%-20%的范圍是合理的；如果是作為IVtPA的輔助治療，目標血壓則應＜180/105mmHg。要特別注意避免操作期間的相對低血壓（尤其是在使用全身麻醉時）。此外，介入操作期間的目標收縮壓（SBP）一般應＞140mmHg，因為低於此值，已被證實是血管內治療術後患者，神經預後不良的獨立預測因素。

　　在介入操作之後，應根據動脈再通程度及神經系統檢查結果來調整目標BP水平。如果達到完全再通，目標SBP可降至120-140mmHg，以減少再灌注出血風險。如果為部分再通，且患者沒有接受IVtPA治療，應保持目標SBP在185mmHg，並持續24-48小時，以增加側支循環血流量並沖走遠端血管內的栓子。

　　BP的最終優化目標，應是盡量減少sICH及再灌注損傷，並維持適當的腦灌注。

　　缺血性卒中不考慮溶栓時的血壓管理

　　對於不考慮溶栓的AIS，其最佳急性期BP管理方案仍不明確。在腦卒中後首個24小時內進行降壓治療，必須考慮到其損害側支循環血流量並加速梗死進程的可能（大血管缺血性卒中後的腦梗死時間一般為6-18小時內），以及血壓持續升高對於患者的不良影響。所以，此類患者最好是遵循目前指南的建議，也就是：只有在血壓超過220/120mmHg的情況下，才可以在缺血性腦卒中的前24小時內，將其降低15%。

　　考慮到AIS患者臨床預後與其發病後前24-48小時內血壓變化方向和幅度之間的關聯，AIS患者的降壓治療通常是在發病24小時後開始。雖然憑直覺而言，在AIS後的任何時間點進行血壓控制，都應該是有益的，但最近的證據顯示，在缺血性腦卒中發病超過15小時後（平均2周）才開始控制血壓，對患者臨床結局的影響可能較小。考慮到這些研究的局限性，在更明確的證據出現前，我們的實際做法，還是讓患者的血壓在住院期間逐漸趨於正常。因為大幅血壓波動與患者發病後1月及3月時較差的預後相關，所以，無論在何時恢復降壓，其管理策略都必須是保證患者神經功能穩定優先於血壓控制，並盡量減少血壓波動。

　　關鍵點：

　　由於有＜30%的患者，從發病到治療開始的時間少於推薦的60分鐘，所以，對於其他方面適合IVtPA的這類患者而言，及時有效的血壓管理至關重要。

　　盡管血壓控制時機本身就是一個復雜的問題，但其他因素，如腦卒中亞型和腦血管解剖等也必須加以考慮。

　　具體情況下的具體目標

　　盡管血壓控制時機本身就是一個復雜的問題，但其他因素，如腦卒中亞型和腦血管解剖等也必須加以考慮。

　　小血管疾病：小皮層下腦卒中的二級預防試驗表明，在MRI證實的腔隙性卒中發病至少2周後，實現較低的目標SBP（130mmHgvs130-149mmHg），不僅有良好的安全性和耐受性，還能降低了各類卒中（風險比[HR]0.81，95%可信區間[CI]0.64-1.03，P=0.08）、致殘或致命性卒中（HR0.81，0.53-1.23，P=0.32）、其他主要血管事件（HR0.84，0.68-1.04，P=0.32）、腦出血（ICH）（HR1.37、0.15-0.95，P=0.03）等在3-4年隨訪期內的發生率。該研究排除了其它病因的卒中，如同側頸動脈狹窄、高危心源性腦卒中，以及致殘性腦卒中，因為這類患者的其他臨床變量，也可能影響其BP管理計劃的設計。

　　顱內動脈粥樣硬化：對於和顱內大血管嚴重動脈粥樣硬化性疾病相關的復發性腦卒中而言，先前的證據提示，顱內大動脈狹窄程度≥70%患者的舒張壓升高，可增加腦卒中的風險。而最近的研究也在一個類似的患者隊列中，證實了SBP控制對於腦卒中預防的重要性。在這項研究中，因主要顱內動脈（頸動脈、大腦中動脈、椎動脈或基底動脈）狹窄70%-99%，而發生卒中或TIA的患者，接受了積極的藥物管理策略：目標SBP＜140mmHg（糖尿病＜130）；低密度脂蛋白（LDL）＜70mg/dL；阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療90天；以及生活方式改良等。結果顯示，與那些接受類似藥物管理策略+顱內血管成形術和支架置入術的對照組相比較，治療組患者在隨後30天內的心、腦血管事件更少；而且這種有益作用，在中位數為32.4個月的隨訪期內仍持續存在（在發病30天和3年時，治療組的絕對風險下降率，分別為8.9%和9%）。雖然這項研究的結果，可部分歸因於雙聯抗血小板藥物的使用和較低的目標LDL，但在1年時仍有70%的患者持續滿足SBP＜140mmHg的目標（入組時為34%），還是很令人關注。該研究結果表明，在主要由神經科醫生和研究協調員監督實施的其他關鍵預防策略框架內，上述BP目標是可以實現的；而且，包括普通神經科醫生和腦卒中專家在內的健康服務提供者，都可以在腦卒中患者的管理中發揮重要作用。

　　ICH患者快速降壓是安全的

　　有關急性出血性腦卒中患者快速降壓安全性之爭的問題之一，就是對於快速降壓導致腦血流量（CBF）下降和急性缺血的擔心。但通過PET研究得出的神經影像學證據表明，當目標SBP為＜150mmHg時，患者平均動脈壓的快速下降，並不會造成腦部和血腫周圍CBF的下降，以及腦血容量的明顯減少。而這類患者類似於缺血的標志物，如血腫周圍區域在MRI上的擴散受限，已被歸因於非缺血性病理問題，如血管源性水腫、炎症或機械性細胞損傷等。

　　相關爭論的第二個問題集中在快速降壓的臨床安全性方面。因為ICH後的血壓升高不僅是患者預後的預測因子，也與其復發性出血相關。降壓的安全性及其對血腫增大的影響，已在急性腦出血強化降壓（INTERACT）試驗中得到證實。該研究不僅顯示了強化降壓策略（目標SBP范圍130-140mmHg）的安全性，也證實了當治療在症狀出現6小時內開始時，強化降壓和基於指南的血壓管理（SBP＜180mmHg）相比較，可以減少患者在發病24和72小時時的血腫擴大（一種與不良預後相關的因素）。而急性腦出血的降壓治療（ATACH）試驗也證實，在急性腦出血發病6小時內，將SBP快速降至110-140mmHg的目標范圍內，具有與上述相似的安全趨勢。

　　在臨床療效方面，INTERACT-2試驗顯示，早期強化降壓治療對於患者的死亡率或嚴重傷殘率等主要終點事件，有無統計學意義的減少作用（強化治療的比值比[OR]為0.87；95%CI0.75-1.01；P=0.06）。然而，一項針對改良Rankin評分的ordinal分析，沒有顯示強化BP治療可改善患者的功能預後（出現更大殘疾的OR為0.87；95%CI0.77-1.00；P=0.04）。此外，也有證據顯示，強化降壓對於患者的身體和心理健康更為有益，且不伴有死亡率或嚴重不良事件的增加。目前，ATACHII試驗正在評估在4.5小時內將SBP降至＜140mmHg目標的有效性和安全性，其將為評估基於嚴格時間節點的血壓治療策略的安全性，及其能否改善臨床預後提供更多信息。根據上述INTERACT和ATACH試驗的結果，當前的美國心髒協會建議認為，對於就診時SBP為150-220mmHg的ICH患者，將其SBP快速降至140mmHg是安全的。

　　卒中降壓藥物的選擇

　　如上所述，AIS和ICH的快速BP控制，通常需要使用IV制劑。此類藥物應起效快速、容易滴定、副作用少且半衰期短。常見的一些靜脈用降壓藥物包括拉貝洛爾、尼卡地平、硝普鈉、硝酸甘油、依那普利拉和肼苯哒嗪等。硝普鈉不是快速降壓的理想藥物，因為其劑量-效應關系不可預知，存在反彈性高血壓風險，長時間使用可能出現氰化物毒性作用，並可能引起顱內壓升高。

　　雖然肼苯哒嗪常用於快速降壓，但其選擇性小動脈擴張效應可導致反射性心動過速和心肌損害，所以，該藥在常規臨床實踐中的應用受到一定限制。

　　最近，一些評估不同降壓藥物在急性腦卒中背景下使用的新數據已公布。為了比較拉貝洛爾團注vs尼卡地平IV輸注的治療反應及耐受性，LiuDeRyke等在急性腦卒中患者中進行了一項小型的偽隨機試驗（n=54；19例缺血性卒中，29例ICH，6例蛛網膜下腔出血）。其研究結果表明，尼卡地平組患者在治療開始60分鐘內達到目標BP的比例更高（100%vs61%），且患者處於目標血壓范圍內的時間也更長。此外，尼卡地平組患者達到目標血壓所需的劑量調整次數也較少（0vs2，P＜0.001），提示其有可靠的劑量反應。雖然這個小型的單中心試驗存在一些局限性，但它是第一個比較了2種常用降壓藥物在急性腦卒中背景下應用的研究。

　　由於起效快、半衰期短、及其選擇性動脈舒張作用，新型鈣通道拮抗劑氯維地平正在重症監護背景下得到越來越多的研究。急性高血壓和顱內出血患者靜脈使用氯維地平治療評估研究，正在評估氯維地平的療效和安全性。該研究是一項單臂、開放標簽設計的多中心臨床試驗，受試者包括在症狀出現6或12小時內急診，且SBP＞160mmHg的自發性ICH患者。結果顯示，96.9%的患者在中位數為5.5分鐘的時間內達到了目標血壓。因為這項研究只是一項涉及小隊列患者的先導試驗，其結果還不足以改變目前的臨床實踐，但其快速的降壓能力值得關注，而且有必要通過進一步研究，來確定這類藥物是否應納入急性腦卒中背景下的高血壓常規管理之中。

　　盡管IV制劑是超急性期腦卒中背景下專家級血壓管理的支柱藥物，但口服藥物仍是門診背景下血壓控制的基石。作者認為，來自第八屆美國國家聯合委員會的最新指南，可以作為臨床醫生補充相關專業知識，並在一級和二級腦卒中預防目標中取得良好遠期預後的基礎。

　　要點總結

　　1、除嚴重血壓升高外，其他方面適合IVtPA的急性缺血性卒中患者，可以通過快速有效的血壓管理而適合溶栓。

　　2、當溶栓不是患者的治療選項時，其快速血壓管理需要在維持腦灌注和避免持續血壓升高所致的全身性不良事件之間取得平衡。

　　3、在ICH急性期，將血壓快速降至＜140mmHg水平是安全的，且可能與患者影像學和臨床結果的改善相關。

　　4、在缺血性腦卒中和出血性腦卒中的超急性期，采用較新的降壓藥物持續靜脈給藥，可能快速達到治療目標。

　　5、對於亞急性期缺血性腦卒中，可能不需要將血壓快速降至二級腦卒中預防的目標范圍。