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心血管疾病的常用藥物的剖析

  抗凝治療能夠給房顫、高血壓、糖尿病、心絞痛、急性冠脈綜合征、心髒瓣膜置換術後患者,特別是具有卒中高危因素的患者帶來益處,並且抗凝治療的絕對益處遠超過出血等絕對危險因素。對於血管阻塞風險高危者,多項臨床試驗顯示並發症的發生有中度風險,但血管阻塞風險低危患者,此預防性治療策略的效益/風險比,尚不確定。並且目前國際上尚無統一的病例選擇標准及用藥原則,所以抗血小板治療指南特別強調治療個體化。

心血管疾病的常用藥物的剖析

  1.哪些患者應該接受抗凝治療

  一般來說,對於小於60歲沒有卒中、高血壓病、糖尿病、冠心病、一過性腦缺血(TIA)或充血性心力衰竭病史者不需抗凝治療。

  年齡在60-75歲,有房顫、高血壓病、糖尿病、冠心病、TIA、卒中、急性冠脈綜合征、心髒瓣膜置換術等危險因素者,應該接受相應抗凝治療措施。

  對75歲以上患者,具備上述危險因素者應該采取積極的抗凝治療措施,但是否給予華法林現存爭議,但給予阿司匹林的意見是一致的。

  陣發性房顫發病率較高,約占房顫患者總數的40%,大約有25%的陣發性患者發展為持續性房顫,研究資料顯示:陣發性房顫患者同樣應該采取積極的抗凝治療措施。

  有心梗病史的患者,抗血小板治療2年可絕對減少再梗塞類血管事件3.6%;減少中風和TIA3.6%;抗血小板治療1個月減少急性缺血性中風0.9%。慢性穩定性心絞痛患者中,阿司匹林75mg/d明顯減少34%的心梗、猝死在內的主要終點事件發生率。

  2.哪些患者不宜接受抗凝治療

  對於接受抗凝治療的患者需首先明確其是否有抗凝禁忌證,這些患者就屬於不宜接受抗凝治療者,如:癡呆、慢性腎功能衰竭、貧血、基礎凝血酶元時間測定較對照延長、治療後收縮壓>160mmHg和/或舒張壓>100mmHg、嚴重慢性酒精依賴且轉氨酶高於正常上限值3倍、便潛血陽性的隱匿性出血、顱內出血病史、6個月內有胃腸道及泌尿生殖系統出血、已往華法林治療中有嚴重出血、頭部外傷後和長期用非甾體類抗炎藥物者。

  3.抗凝藥物的選擇

  3.1抗栓先鋒——肝素與低分子肝素

  肝素可能更多地用於重要血栓性疾病的急性期治療,是在非常緊急狀態下用於血栓的預防。它的優勢是療效比較確切,起效比較迅速。劣勢是需要檢測,需要用APTT定期去監測。這種定期監測的要求可能會給臨床帶來一些不方便。這種使用上的不方便就可能造成臨床上出血並發症的增加。第二類低分子肝素,盡管從藥品自身說明上講它是不用監測的,但是其實從理論上講所有的肝素都需要監測的。並且這個監測不太容易。低分子肝素的優勢是使用比較方便,出血並發症比普通肝素的少。

  3.2安全常用——華法林

  華法林是房顫、心髒換瓣手術等抗凝治療中最為常用的藥物,屬於一種口服維生素K拮抗劑。目前一般應用國際正常比(InternationalnormalizedRater,INR)作為華法林的劑量標准。近年多項大規模臨床研究的華法林劑量均呈下降趨勢。目前推薦2.0-3.0INR這樣一個較低給藥劑量的參考指標,同樣可以起到抗凝療效,並可使出血危險性大大降低。

  有研究證實:有卒中高危因素的老年房顫患者最佳抗凝強度應為2.0-3.9INR,強度低於2.0INR的抗凝治療起不到預防作用。另有試驗證實,服用華法林劑量低於2.0INR的非瓣膜因素房顫患者卒中,血栓發生率顯著增高。亦有其他學者認為:75歲以上患者的抗凝強度為1.5-2.5INR亦可起到預防血栓形成作用,所以華法林的應用劑量尚不統一。盡管如此,2.0-3.0INR依然是臨床應用華法林定期監測中廣泛采用的參考指標。

  3.3防治兼備——阿司匹林

  阿司匹林的預防作用與劑量密切相關,推薦使用100mg/天。一般認為華法林的抗凝治療作用較阿司匹林理想,但阿司匹林較安全,服用方便,價格低廉,對於75歲以上的不適宜接受華法林治療的患者可考慮接受阿司匹林。

  3.4支架搭檔——氯吡咯雷

  氯吡格雷是藥物塗層血管支架植入術後必須服用的心血管用藥之一。它是一種血小板聚集抑制劑,通過不可逆地修飾血小板二磷酸腺苷(ADP)受體起作用,引起糖蛋白GPIIb/IIIa復合物的活化;阻斷活化血小板的擴增,抑制其它激動劑誘導的血小板聚集,因此可全面抑制血小板聚集。其適用於血管支架植入術後、有過近期發作的中風、心肌梗塞和確診外周動脈疾病的患者,該藥可減少動脈粥樣硬化性事件的發生(如心肌梗塞、中風和血管性死亡)。

  氯吡格雷推薦劑量為每天75mg,與食物同服不受影響。對於老年患者和腎病患者不需調整劑量。氯吡格雷延長出血時間,對於有傷口(特別是在胃腸道和眼內)易出血的病人應慎用。病人應知服用波立維止血時間可能比往常長,同時病人應向醫生報告異常出血情況,手術前和服用其它新藥前病人應告知醫生他們在服用氯吡格雷。

  3.5希望之星——利伐沙班

  利伐沙班(商品名Xarelto)是全球第一個口服Xa因子直接抑制劑。在凝血級聯反應中,無論是內源性還是外源性途徑,Xa因子均在凝血反應中發揮關鍵作用。利伐沙班通過高度選擇性直接抑制Xa因子可終止凝血酶爆發式生成。

  口服給藥的利伐沙班吸收迅速,給藥後2-4小時即達到血藥濃度峰值,與食物同服不受影響;10mg利伐沙班絕對生物利用度接近100%;藥代動力學研究表明,利伐沙班可每日一次給藥;治療窗寬,無需常規凝血功能監測;無需根據年齡、性別、體重和種族調整劑量。

  目前利伐沙班已經在加拿大、歐盟、南美、新加坡、澳大利亞等多個國家和地區獲得上市批准,目前獲准的適應症可用於接受下肢骨科大手術(全髋或全膝關節置換術)的成人患者VTE的預防。目前利伐沙班在中國正處於新藥上市審批階段。如果利伐沙班能順利通過臨床試驗,應用到廣大患者中的話,我們將不再需要建立抗凝門診。患者可以像使用阿司匹林等抗血小板藥物一樣使抗凝治療變成一個很常規的治療。

  利伐沙班使抗凝治療變得更為簡便,使用更安全,增加了抗凝治療的可操作性。過去我們在應用抗凝劑時要求醫院建立抗凝門診,對患者進行用藥監測。利伐沙班抗凝效果確切,不需要不斷的監測,理論上安全性優於以往所有的抗凝劑。但是最終的安全性評估要等到所有試驗結束以後才能知道。

  4.抗凝治療的並發症及其預防

  隨著老年房顫患者接受抗凝治療人數的增多,與抗凝相關的出血並發症也逐漸增多。通常將抗凝治療過程中發生的出血並發症分為輕微、嚴重和致命性出血的3種。輕微出血主要表現為鼻衄、血尿及皮膚出血點等。不影響抗凝治療效果的判定,嚴重的出血以胃腸道出血最為常見,通常需要治療,包括住院和輸血,或者外科治療;致命性出血最為常見的是顱內出血,其發生率雖低但可直接威脅病人的生命,是抗凝治療所面臨的一個嚴峻問題。

  高齡是出血並發症的重要因素。老年人抗凝治療中出血並發症增高可能與以下因素有關:老年人對華法林敏感性增加;合並其它嚴重疾病可能性增加,多種藥物共用,使藥物之間發生反應的可能性增加;病人依從性下降;老年人容易發生跌倒及其相關的外傷等。老年人多合並高血壓或卒中史,它們既是老年房顫患者卒中的高危因素,也是抗凝治療出血增多重要原因。所以老年人進行抗凝治療時應適當降低抗凝強度,必要時可以改用阿司匹林。

  抗凝強度為出血並發症的另一重要因素,抗凝強度是比年齡更強的出血預測指標。近10年來抗凝治療強度的指標,已由過去的3.0-4.5INR降低到目前的2.0-3.0INR。眾多的臨床試驗證明,老年房顫患者如抗凝強度低於3.0INR,並且血壓得到很好控制,則顱內出血的危險性並不增加。

  抗凝治療的時間也可影響出血的發生率。在華法林治療最初幾個月,出血危險性增加5-10倍,3-6個月後出血發生率相對平穩。此種情況可能與抗凝過度或存在未能明確診斷的胃腸道疾病、泌尿生殖系統出血性疾病有關。老年人對華法林較敏感,對華法林可能產生過度反應,不宜采用負荷量。

心血管疾病的常用藥物的剖析

  5.注意藥物之間的相互作用

  藥物之間的相互作用亦可增加出血的危險性。常見可增強抗凝藥物效價的藥物有胺碘酮、雄激素類、西咪替丁、戒酒硫、紅霉素、甲狀腺素、甲硝唑;降低抗凝藥物效價的藥物有抗甲抗腺藥物,巴比妥類、苯乙哌啶酮、利福平等。在抗凝治療過程中應盡量避免與這些藥物同時使用。必須使用適當調整劑量並注意觀察藥物反應。另外,患有嚴重肝、腎髒損傷病人使用氯吡格雷的經驗極有限,因此這些病人可能有出血傾向應慎用。由於服用華法令也有出血傾向,所以服用本藥時不推薦同時使用華法令。對於同時服用易出現胃腸道傷口的藥物(如非甾體抗炎藥)的病人應慎用氯吡格雷。孕婦及哺乳期婦女不推薦服用此藥。

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