1879年，年僅26歲的英國醫生WillianMurrell首次報道硝酸甘油可有效治療心絞痛，由此揭開了有機硝酸酯類藥物在臨床應用的新的歷史篇章。有機硝酸酯（organicnitrates，以下簡稱硝酸酯）是使用最為廣泛的抗心絞痛和抗心肌缺血藥物之一，臨床醫生對其十分熟悉。為規范臨床實踐中硝酸酯的使用，中華醫學會心血管病學分會，中國醫師協會心血管內科醫師分會和中國老年學學會心腦血管病專業委員共同制定此共識。
一、硝酸酯的藥理學特性
1.作用機制細胞水平
硝酸酯在臨床應用長達百余年後，直至上世紀八十年代人們才逐步認清其作用機制的基點是，非內皮依賴性的外源性（exogenous）一氧化氮（nitricoxide，NO）供體，即無論內皮細胞結構和/或功能是否完整，均可發揮明確的血管平滑肌舒張效應，這一點與內源性（endogenous）NO供體形成鮮明對照，只有內皮（endothelium）結構完整、功能正常時，NO等舒血管物質才能被合成，舒縮血管物質保持平衡。內皮功能失調時，NO等舒血管物質合成減少，而縮血管物質合成增多，活性亦異常增強，參與動脈粥樣硬化和高血壓等疾病的發生發展過程，而硝酸酯在這些病理生理狀態下仍可獨立地發揮血管平滑肌舒張效應。
硝酸酯進入體內後，在靜、動脈血管平滑肌的細胞膜或鄰近部位完成生物代謝過程：通過特異性的代謝酶轉化為活性的NO分子，激活可溶性的鳥苷酸環化酶（sGC），使血管平滑肌和血小板內的環磷酸鳥苷（cGMP）濃度增加，通過進一步激活cGMP依賴性的蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），抑制細胞外Ca2+內流，減少細胞內Ca2+釋放，增加細胞內Ca2+排出，從而使細胞內Ca2+水平降低，引起血管平滑肌舒張。血小板內cGMP濃度增加，Ca2+水平的降低，抑制了血小板的聚集反應，具有抗血栓作用。
硝酸酯對全身及局部循環的作用
硝酸酯的舒血管效應呈劑量相關的血管特異選擇性。低劑量時舒張大的容量血管，使回心血量降低，左、右心室灌注壓下降，容積減小，舒張末期壓力以及室壁張力隨之下降，心髒前負荷降低，心髒搏出量下降，心肌氧需求量（MVO2）減少；中等劑量時，主要舒張冠脈的大、中傳輸動脈，使其阻力下降；高劑量時，則外周阻力小動脈舒張，血壓下降，心髒後負荷降低，進一步降低MVO2，但這一效應因反射性心動過速和收縮力增強而被部分抵消。
傳統觀念認為，硝酸酯控制和預防心肌缺血發作的主要機制是上述降低心肌前、後負荷，使心肌氧耗量下降所致。近些年來愈來愈多的證據表明，其對冠脈循環的局部作用在抗缺血治療過程中亦發揮著同等重要的作用。
在冠脈循環局部，硝酸酯除可舒張心外膜大的傳輸動脈外，還可預防或逆轉冠狀動脈的收縮或痙攣，舒張側枝循環動脈，使側枝循環血流增加，改善缺血區域的血流供應，擴張因粥樣硬化而狹窄的冠狀動脈）。心肌缺血時，遠端和側枝動脈由於縮血管物質的效應而呈緊張性的收縮狀態，進一步惡化冠脈灌注，而硝酸酯對其產生明確的舒張效應，改善冠狀動脈的內皮功能。硝酸酯在臨床常規的劑量范圍內主要選擇性地舒張心外膜大的傳輸動脈和側枝動脈，而對微動脈不產生舒張效應，在治療冠心病時可有效避免“冠脈竊血”現象的發生，這一點與其它血管擴張劑如硝普鈉、腺苷和潘生丁等形成鮮明對照。後者由於選擇性地顯著擴張微動脈，而對大、中動脈的作用較弱或缺如，造成缺血區血流向非缺血區流動，易於導致冠脈竊血。目前已有研究表明，造成上述現象發生的原因，可能與在冠脈微循環中缺乏使硝酸酯轉化為NO所需要的特異性的代謝酶有關，而硝普鈉等經非酶代謝途徑，在冠脈循環中直接產生NO，使微動脈擴張。
硝酸酯的肺部循環效應亦發揮重要的臨床作用。其可降低左、右心室的灌注壓力，以及肺靜脈壓力和肺毛細血管锲壓，同時擴張阻力小動脈，減輕心髒後負荷，使心室射血阻力下降，中等程度增加左心衰竭患者的每搏輸出量和心輸出量。但硝酸酯作用於功能正常的心髒，血液動力學效應顯著不同，心輸出量減少而非增加。硝酸酯可擴張肺小動脈血管床，在臨床上對繼發性肺動脈高壓有一定的緩解作用，但對原發性肺動脈高壓的治療無明確的有益作用。
由於硝酸酯藥物亦可擴張腦血管床，使腦部血容量增加，故此類藥物在顱內壓升高時禁止使用。
硝酸酯的抗血小板聚集，抗栓，抗增殖效應，以及改善主動脈的順應性，降低主動脈收縮壓等機制，在治療作用中可能發揮協同效應。
2.硝酸酯的藥代動力學特點
硝酸酯包括：硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG），二硝酸異山梨醇酯（Isosorbidedinitrate，ISDN），單硝酸異山梨醇酯（Isosorbide5-mononitrate，ISMN）和戊四硝酸醇酯（Pentaerythritoltetranitrate，PT），赤藻糖醇四硝酸酯（Erythritoltetranitrate，ET），其中前三者在臨床中使用廣泛。不同的硝酸酯類藥代動力學特點區別顯著。
NTG是硝酸酯的代表藥物。其特點是性質不穩定、易揮發、易燃、易爆，肝髒的首關清除效應強，口服生物利用度小於10％，因此，不適宜口服。常用劑型為舌下含片、噴劑、透皮貼劑、膏劑和靜脈制劑等。NTG半衰期很短，僅約數分鐘，停止靜脈滴注或透皮貼劑移除後，血藥濃度在20-40分鐘內即迅速降低。NTG在血管壁進行代謝，靜脈血管對NTG的攝取能力明顯強於動脈。早期研究顯示，舌下含服NTG後，最低有效血藥濃度為1ng/mL，但需要強調的是在臨床中監測NTG的血漿濃度沒有實際意義，因為持續應用NTG後將產生耐藥性，血藥濃度與臨床療效之間缺乏關聯性。NTG舌下含片的性質不穩定，有效期僅為3個月左右，因此，為確實保證其在急性缺血發作時能及時發揮治療作用，應囑患者將藥片持續放置於出廠時提供的原始密閉的棕色小玻璃瓶中，避光保存，每三個月需重新更換一瓶新藥。靜脈滴注NTG時，由於普通的聚氯乙烯塑料輸液器可大量吸附NTG溶液，使藥物濃度損失40-50％，因而，臨床上靜脈滴注NTG時應選用特殊的非吸附型輸液器。
ISDN自1947年問世後，業已成為臨床使用最為廣泛的長效硝酸酯，其肝髒的首關清除效應明顯低於NTG，口服劑型常用，但生物利用度仍較低，約為20-25％。ISDN母藥分子的半衰期為50-60分鐘，在血中存在時間短，藥理學活性很低，在肝髒代謝為兩個活性代謝產物2-ISMN和5-ISMN，後者半衰期4-6小時，發揮主要的後續延長的藥理學作用（50-60％），而前者活性較弱，幾乎無實際臨床意義。
ISMN是晚近研制的新一代的長效硝酸酯，1978年開始用於臨床，口服後無肝髒的首關清除效應，生物利用度近乎100％。無需經過肝髒代謝，母藥直接發揮藥理學特性，半衰期長達4-5小時。
3.ISMN靜脈制劑的使用缺乏合理性
由於靜脈滴注NTG具有起效快，代謝快，劑量易於控制，便於調整等優點，在控制急性心肌缺血發作，急性心力衰竭和肺水腫治療中占據重要地位。加之其口服途徑需歷經強烈的肝髒首關清除效應，生物利用度小於10％，而靜脈制劑直接進入血液循環，避免了肝髒首關清除效應帶來的血藥濃度損失，因此其存在具有藥代動力學和臨床應用的合理性。而ISMN口服無需經歷肝髒的首關清除效應，口服吸收完全，生物利用度近乎100％，故從藥代動力學的角度，ISMN無需制成靜脈制劑。此外研究還顯示，靜脈滴注ISMN後，起效、達峰、達到穩態的血藥濃度時間均明顯延遲於同等劑量的口服制劑。若采用彈丸式靜脈推注的方法，可使ISMN作用時間明顯加快，但彈丸式法將造成給藥初期血流動力學的急劇變化，以及難以預計的後期藥物蓄積效應，為臨床治療帶來極大的不確定性，因此臨床應用中不應以彈丸式靜脈推注任何硝酸酯制劑。綜上所述，靜脈ISMN在臨床應用中缺乏合理性，應予以擯棄。歐美國家亦無ISMN靜脈劑型用於臨床。
二、硝酸酯耐藥性的發生機制和預防方法
由於硝酸酯的耐藥性普遍存在，迅速發生，明顯限制其治療效應，成為困擾臨床使用的主要問題，須引起足夠重視。任何劑型的硝酸酯若使用不正確，連續用藥超過24小時均可出現耐藥，如24小時連續靜點NTG，或不撤除透皮NTG貼劑，以及以非耐藥方式口服幾個劑量的ISDN或ISMN之後等。早在1888年Stewart即已報告這一現象的發生，隨著硝酸酯的長期廣泛應用，其普遍存在的耐藥性日益受到臨床的高度關注，但其確切的發生機理由於涉及環節復雜，至今仍未完全清楚。
發生機理
所謂硝酸酯的耐藥性（tolerance）是指連續用藥後引起的血液動力學和抗缺血效應的迅速鈍化或消失。可分為如下三類：短期（1天）連續使用後的所謂“假性耐藥（pseudotolerance）”，長期連續使用（3天以上）後的“真性耐藥”，亦稱“血管性耐藥（vasculartolerance）”，以及“交叉性耐藥（cross-tolerance）”，即使用一種硝酸酯後，引起其它硝酸酯或NO供體性血管擴張劑，以及內源性NO等的舒血管作用的下降。與血管性耐藥有關的典型現象是撤除硝酸酯治療後，心絞痛或心肌缺血程度較治療前加重，即所謂的撤藥或反跳效應（withdrawalorreboundeffect）。硝酸酯耐藥與硝酸酯抵抗（resistance）不同，後者是指重度心力衰竭時，在治療初期機體即原發性對硝酸酯無反應或低反應的現象，見以下硝酸酯在心力衰竭治療中的相關內容。
連續低劑量使用NTG24小時出現的假性耐藥可能與神經激素的反向調節（neurohormonalcounterregulation）和血管容量增加有關，即所謂的“神經激素調節學說（neurohormonalconcept）”。NTG使用後動脈血壓下降，反射性引起壓力感受器興奮，激活交感腎上腺和腎素血管緊張素（RAAS）系統，導致循環中兒茶酚胺水平和釋放速率，血管加壓素，腎素，血管緊張素II和醛固酮等的水平增加。這些變化並非是NTG特異性的，其它血管擴張劑使用後亦伴隨此現象的發生。這類神經激素的反向激活程度與藥物的劑量呈正相關。NTG所致的血管容量增加與NTG導致的靜水壓（starlingforce）改變和/或醛固酮介導的水鈉潴留相關。
長期應用硝酸酯後引起血管自身結構和功能改變而導致的耐藥，稱為血管性耐藥，即所謂的真性耐藥。目前認為血管性耐藥與交叉性耐藥的發生機制相似，可能與血管內過氧化物的生成（superoxideformation）過多，導致蛋白激酶C異常激活，縮血管物質的生物活性過度增強，即所謂的“氧化應激學說（oxidativestressconcept）”，以及硝酸酯生物活性/轉化過程異常，導致NO合成減少，功能異常，即所謂的“生物活性/轉化異常學說（abnormalbioactivatio/biotransformationconcept）”。大量的人體和動物研究證實，上述學說中的如下多個環節均可導致血管內皮細胞和平滑肌細胞功能受損，在血管性耐藥的發生過程中發揮重要作用：PKC激活還原型輔酶A（NADPH）氧化酶，導致內皮和血管平滑肌細胞內過氧化物的生成增多；PKC直接抑制一氧化氮合酶（NOS）的活性；過氧化物導致內皮源性NOS的非偶聯（uncoupling）作用增加；血管平滑肌PKC活性增加導致縮血管物質活性的異常增高；線粒體內乙醛脫氫酶2（ALDH2）和胞漿內質網中細胞色素P450酶的活性下降，導致硝酸酯的生物活性/轉化受損；過氧化物抑制血管平滑肌細胞內sGC的活性，使cGMP水平降低；通過磷酸二酯酶（PDE）介導的cGMP失活作用的增加；和過氧化物抑制前列環素合成酶（PGI-S）的活性，導致PGI2的合成減少等。
非正確持續使用硝酸酯後產生的耐藥，造成內皮功能受損，兩者如影相隨，彼此形成惡性循環，若不加以糾正，對患者預後可能產生不利影響。
