根據硝酸酯耐藥性發生機制的學說，臨床曾探討多種途徑預防耐藥性的發生，如合並使用抑制交感腎上腺活性的b-受體阻滯劑，抑制RAAS系統活性的血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB），降低氧化張力的他汀類藥物，肼苯哒嗪，維生素C，維生素E，以及改善硝酸酯生物/轉化活性的巯基供體類藥物，PKC拮抗劑和葉酸等，但是不同研究之間結果相互矛盾，這些途徑均未完全定論。
臨床上預防硝酸酯耐藥最可靠和使用最普遍的方法是提供24小時血藥濃度的偏心分布。即通過間斷（intermittentdosing）或偏心（eccentricdosing）給藥模式，提供24小時中至少有10個小時無硝酸酯濃度期（nitratefreeinterval）或低硝酸酯濃度期（nitratelowinterval），如應用NTG透皮貼劑10-14小時後即應撤除，口服普通平片的ISDN和ISMN時，兩次給藥的間隔為6-8小時，緩釋劑型則每天給藥一次。
間斷（NTG靜脈滴注或透皮貼劑12小時後撤除等）或偏心給藥（ISDN和ISMN普通平片）方法提供的至少10小時的無硝酸酯濃度期，可有效預防硝酸酯耐藥或交叉耐藥的發生，卻不可避免地出現如下不良後果：一是若無其它措施存在，在無硝酸酯濃度期患者喪失了應有的保護作用；二是血管反跳效應，即心肌缺血發生頻率增加和/或程度加重，甚至導致心肌梗死和死亡。其發生機理與內皮功能受損，縮血管物質的反應性異常增強有關，因而預防血管反跳效應的有效方法是在無硝酸酯濃度期合並使用b-受體阻滯劑，或/和加用ACEI。在無硝酸酯濃度期缺血或心絞痛發作時亦可臨時舌下含服NTG或ISDN，終止發作。
隨機臨床試驗和血液動力學研究均證實緩釋ISMN，如依姆多（Imdur）等，由於藥物制劑工藝（Durules?技術）的先進性，提供了24小時血藥濃度的優化分布。口服60mg或120mgImdur後，約30-60分鐘起效，4-6小時達峰，有效血藥濃度覆蓋10-12小時，其後12-14小時血藥濃度低於治療窗的下限，可有效避免耐藥性的發生，而谷底藥物濃度並非完全消失，而是處於“低濃度（nitrate-low）”狀態，可抑制血管反跳效應的發生。因此，一天口服一次Imdur，在發揮抗缺血效應的同時，既可有效避免耐藥性的發生，亦不出現血管反跳效應，加之無論進餐與否均不影響其達峰時間，肝腎功能不良以及老年人均無需調整劑量，因此Imdur可作為需要長期硝酸酯治療者的優先選擇。
一、硝酸酯的治療適應症
硝酸酯的臨床適應症及相應作用機理。
1.冠心病
急性冠脈綜合征
2007-2009年，美國AHA/ACC和歐洲ESC都相繼頒布了更新版的急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南，以及不穩定型心絞痛/非ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南，可統稱為急性冠脈綜合征（ACS）指南。在這些更新版本的指南其中，所涉及的硝酸酯的抗缺血和抗心絞痛的相關內容相近，且與之前的版本無明顯改變。
在ACS的急性期，對無禁忌症的進行性缺血患者，可立即舌下含服0.4mgNTG，之後可每隔5分鐘追加給藥，最多3次，同時評估靜脈應用NTG的必要性。在最初48小時內，對缺血持續存在、高血壓和肺水腫的患者可考慮使用靜脈滴注NTG，起始劑量為5-10mg/min（非吸附性輸液器），每3-5分鐘遞增劑量一次，5-20mg/min/次，劑量上限一般不超過200mg/min。劑量的調整主要依據患者缺血症狀/體征改善與否，以及是否達到血壓效應。若患者的缺血症狀或體征減輕，無須為達到血壓效應而繼續增加劑量。倘若缺血症狀或體征沒有減輕，則逐漸增加劑量直至出現血壓效應。既往血壓正常者，NTG遞增劑量時不應將收縮壓（SBP）降至<110mmHg，基礎為高血壓者，平均動脈壓（MBP）的下降不應超過25％。硝酸酯禁用於SBP<90mmHg或發病後血壓較基線水平下降幅度超過30mmHg或以上者，而HR<50bpm或>100bpm，以及右室梗死者亦不宜使用硝酸酯。連續靜脈滴注NTG24小時，即產生耐藥，因而，臨床若需連續用藥24小時以上，應采取小劑量間斷給藥方式，以達到血藥濃度的偏心分布。需要強調的是，若患者臨床缺血症狀或體征已消失，再持續使用靜脈NTG不正確，應予以避免。在連續使用靜脈NTG過程中出現缺血復發，可通過增加給藥劑量恢復藥物反應，症狀控制數小時後，再次嘗試間斷給藥。若患者的缺血症狀或體征消失已達12-24小時，即應逐步減量，直至停用靜脈制劑，並向非耐藥劑型的口服藥過渡。臨床應避免驟然停用NTG，防止出現血管反跳效應，使心肌缺血惡化，造成嚴重後果。在應用硝酸酯抗缺血治療的同時，應盡可能加用可明確改善患者預後的b-受體阻滯劑和/或ACEI。當出現血壓降低等情況，限制上述藥物的合用時，應減小、必要時停用硝酸酯，為b-受體阻滯劑或ACEI的使用提供空間。臨床上在應用硝酸酯之前，對男性患者還應仔細詢問是否服用治療勃起功能障礙的磷酸二酯酶抑制劑，如西地那非（sildenafil）、他達拉非（tadalafil）和伐地那非（vardenafil）等，因為兩者合用可導致難以糾正的、嚴重的和持續的低血壓反應，心肌梗死，甚至死亡。因此發病前24小時或48小時服用過此類藥物的ACS患者禁用硝酸酯。
硝酸酯在ACS中的治療地位，因近年的GISSI-3和ISIS-4兩項大規模臨床研究顯示在ACS急性期使用硝酸酯不能降低患者病死率而受到挑戰，但由於這兩項研究的受試者在院前以及對照組使用非研究用的活性硝酸酯比例高達約60％，削弱了統計學差異效能，因此硝酸酯仍是目前ACS抗缺血治療的重要藥物。
慢性穩定型心絞痛
ACC/AHA、ESC和中華醫學會心血管學分會/中華心血管病雜志編委會有關慢性穩定型心絞痛指南均明確指出，其治療的主要目標是預防和減少缺血事件發生，提高生活質量。表5列出了中國臨床常用的幾種硝酸酯在美國ACC/AHA指南中推薦的抗心絞痛劑量。
b-受體阻滯劑由於其明確的抗缺血效應，以及大規模隨機臨床試驗證實的改善預後的療效，是指南推薦的一線抗心絞痛藥物。此外指南中還推薦將b-受體阻滯劑與硝酸酯聯合進行抗缺血治療，二者相互取長補短，相得益彰。硝酸酯降低後負荷後，反射性增加交感緊張度，引起心動過速，b-受體阻滯劑可予以抵消；b-受體阻滯劑顯著減慢心率後，可能增加左心室容量和舒張末期壓力和室壁張力，從而增加心肌氧耗，硝酸酯可克服這一不利因素。因此，兩者合用較單獨使用可發揮更大的抗缺血療效。
近期發表的一項用數據庫進行回顧性分析的非隨機臨床研究顯示，冠心病患者長期使用長效硝酸酯藥物可能增加病死率，但由於其存在如下諸多缺陷：非隨機對照試驗、無明確記錄所用硝酸酯藥物的種類和劑量、前後隨訪數據丟失量大、統計方法學處理有待商榷和事件樣本量過少等，因此研究結果只能為將來的大規模臨床試驗提供假說，不能由此輕易否定長效硝酸酯在冠心病中的應用價值。
無症狀性心肌缺血
所謂無症狀性心肌缺血（silentmyocardialischemia，SMI），亦稱隱匿性心肌缺血，是指患者存在明確的缺血客觀依據，而無相應的缺血臨床症狀，系隱匿型冠心病的一種亞型。SMI在各類冠心病患者中廣泛存在，如穩定型冠心病患者中，四分之三的缺血事件是SMI類型的，心肌梗死後患者有80-100％存在SMI，90％的不穩定型心絞痛（UA）患者存在SMI，因此，有典型心絞痛症狀的心肌缺血僅是臨床缺血事件的冰山一角。大部分患者的缺血事件都是混合型的，即包括一少部分有症狀的，更包括一大部分的SMI。老年、糖尿病、女性和/或合並存在心力衰竭者，SMI的發生率更高。有典型症狀的缺血與SMI存在如下區別：前者大部分發生在體力或情緒負荷過重的白天，持續時間較短，通常僅為幾分鐘；而後者發生的高峰時段多為凌晨，呈明顯的晝夜節律分布趨勢（circadianpattern），與心腦血管事件的高發時段相吻合，SMI的持續時間較長，通常數分鐘，甚至長達1小時。大量研究證明，頻繁發作的一過性缺血（大部分均為SMI），無論是否存在症狀，均是ACS這類高危患者死亡和MI等近期和遠期不良預後的一個顯著的獨立預測因素，死亡，MI和再次血管重建術的危險增加3-5倍。因而，在臨床實踐中，尤其對高危患者，應高度重視SMI。制定診斷和治療策略時需重點考慮其是否存在缺血事件，而非有否臨床症狀。
診斷SMI的常用手段包括：動態心電圖監測（Holter），放射性核素，超聲心動圖，正電子發射斷層掃描（PET），運動負荷，多巴酚丁胺超聲負荷等。如下標准可提高Holter診斷SMI的准確度：ST段壓低程度至少應超過0.5mm，持續時間>60s，ST段壓低具有可恢復性（reversibility）。
治療SMI的有效手段與有症狀的心肌缺血相同，常用藥物包括b-受體阻滯劑、硝酸酯和鈣通道阻滯劑等。
綜上所述，預防和控制缺血發作是各類冠心病治療的重要措施，硝酸酯是其中不可或缺的組成部分。需要強調的是，在臨床實踐中，冠心病患者的管理是綜合性的，包括改善生活方式，積極有效的控制危險因素，對無禁忌症者，使用抗血小板藥物、他汀類藥物，b-受體阻滯劑和ACEI或ARB等改善預後的藥物，以及在高危患者中實施血管重建手術等。而這些改善預後藥物的絕大多數又可能預防硝酸酯的耐藥性，提倡與之合並使用。
2.心力衰竭
慢性心力衰竭
ISDN和ISMN等硝酸酯是強力的靜脈擴張劑，同時亦可降低動脈血管阻力，加之研究表明其可抑制心肌和血管增殖，遏制左心室重塑等，因此，可用於在利尿劑、b-受體阻滯劑和ACEI或ARB等標准治療的基礎上，仍存在明顯的充血性症狀的慢性心力衰竭患者，以減輕靜息或活動時的呼吸困難症狀，改善運動耐量。數項大規模隨機臨床研究證實了ISDN與肼苯哒嗪聯合應用（H-ISDN）對慢性收縮性心力衰竭患者減輕症狀和改善預後的價值。基於隨機臨床試驗的證據，目前指南推薦，若左心室射血分數（LVEF）?40％的中重度非洲裔美國心衰患者，在ACEI、b-受體阻滯劑和利尿劑等標准治療的基礎上，仍存在無法控制的明顯症狀者，加用H-ISDN可降低死亡率，改善預後。對於因低血壓或腎功能不良無法耐受ACEI或ARB的有症狀性心衰患者，可選用H-ISDN作為替代治療。而對於LVEF?40％既往未使用過ACEI治療，或對ACEI可以良好耐受的心衰患者，不應使用H-ISDN取代ACEI。H-ISDN之所以對慢性收縮性心力衰竭患者有改善預後的作用，至少部分與肼苯哒嗪的抗氧化張力特性，預防硝酸酯耐藥有關。
對於LVEF正常的舒張性心功能不全患者，硝酸酯可降低心室灌注壓，減輕呼吸困難症狀。
急性心力衰竭
靜脈NTG主要通過擴張容量血管，降低心髒前負荷而迅速減輕肺充血，因而是使用最為廣泛的治療急性心力衰竭（AHF）的血管擴張藥物之一，尤其適宜於合並高血壓、冠脈缺血和重度二尖瓣關閉不全的AHF。然而，約有20％或以上的AHF，在使用靜脈NTG的初期即表現為對NTG無反應或反應低下，即所謂的NTG抵抗現象或快速抗藥反應（tachyphylaxis）。這種藥物抵抗現象既可發生在之前持續使用NTG的情況，亦可發生在首次使用的最初時段，因此與硝酸酯耐藥存在明顯不同。硝酸酯抵抗現象僅出現在心衰患者中，病情越重，發生率越高，研究顯示50％的IV級心衰患者存在程度不同的硝酸酯抵抗。其發生可能與以下因素相關：外周血管床或組織受到機械性壓迫；鈉水滲透至血管壁；靜脈循環的過度充盈和順應性下降；藥物的生物利用度下降；硝酸酯在血管內的代謝和轉化異常，以及動靜脈對縮血管物質的反應性過度增強等，這些機制的一部分亦參與了硝酸酯耐藥的發生過程。頸靜脈壓增高和外周水腫是硝酸酯抵抗的有效提示信號，強力利尿和增大藥物劑量常使抵抗消除。歐洲ESC指南推薦的靜脈硝酸酯治療AHF的劑量。
3.靜脈NTG在高血壓危象和圍手術期高血壓中的應用
靜脈NTG是指南推薦的為數不多的高血壓危象的有效治療藥物之一，從5μg/min起始，用藥過程中持續嚴密監測血壓，切忌使血壓急劇過度下降，應根據血壓變化，逐漸遞增劑量，推薦的劑量范圍為5-100μg/min，尤其適用於冠脈缺血伴隨的高血壓危象治療。靜脈NTG亦常用於圍手術期的急性高血壓，尤其是冠脈旁路移植術者。
二、硝酸酯的不良反應及禁忌症
硝酸酯最常見的不良反應為頭痛，呈劑量依賴性和時間依賴性，降低初始劑量和隨著使用時間的延長，大部分頭痛可以消失，阿司匹林可以有效緩解硝酸酯引起的頭痛反應。頭痛的消失並不意味著抗心絞痛和抗心肌缺血效應的減弱或缺失。硝酸酯亦常引起低血壓，可伴隨出現頭暈，惡心，心悸等。在容量不足或下壁合並右室梗死時，由於心室低充盈狀態可刺激血管迷走反射（Bezold-Jarischreflex），出現心動過緩，低血壓，甚至暈厥。舌下含服NTG可能導致口臭。長期大劑量使用硝酸酯可能引發罕見而嚴重的高鐵血紅蛋白血症，系血紅蛋白被氧化為高鐵血紅蛋白所致，一旦出現應予靜脈注射亞甲藍（1-2mg/kg）糾正。但有研究顯示，連續使用3-4周的300-400μg/min靜脈NTG，亦未出現高鐵血紅蛋白血症。靜脈NTG可引起肝素抵抗現象，可能由其自身或溶劑丙二醇所致，由於研究結果的不一致性，目前臨床使用靜脈NTG是否需常規增加肝素用量尚無定論。
急性下壁合並右室梗死是硝酸酯的禁忌症，其降低右心室充盈壓，可使業已下降的心輸出量進一步惡化。硝酸酯禁用於梗阻型肥厚性心肌病伴左室流出道重度固定梗阻和重度主動脈瓣狹窄的患者。硝酸酯降低心髒前後負荷，當左室流出道存在嚴重的固定梗阻時，可出現致命性的低血壓。硝酸酯也應慎用於心包填塞或縮窄性心包炎和重度二尖瓣狹窄的患者，因其擴張容量血管床，減少回心血量，使已經下降的舒張期灌注壓進一步降低，導致心輸出量更加低下。由於可造成難以糾正的低血壓等嚴重情況，硝酸酯禁止與磷酸二酯酶抑制劑（西地那非等）合用。既往曾認為硝酸酯禁用於青光眼患者，但並無明確證據顯示其可增加眼內壓，因此青光眼並非禁忌症。
作為外源性NO供體的硝酸酯，是歷史長達百余年的常用心血管藥物，廣泛用於冠心病和急性心力衰竭等的治療，但若不高度重視普遍存在和迅速發生的耐藥反應等，不僅將限制其療效的充分發揮，而且還可能影響血管內環境的穩定性，對疾病的預後產生不良影響。嚴格掌握硝酸酯的適應症，選擇合適的劑型，采用正確的給藥方法等是目前臨床實踐中亟待解決的問題。制定此專家共識希望對規范硝酸酯的臨床使用有所裨益。
