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心血管藥物應使用“中國劑量”

  胺碘酮

  我認真回憶了眾多有關劑量的故事。1985-1987年在美國做訪問學者時,我發現美國醫生使用胺碘酮的負荷劑量為1200-1800mg/d,維持量為600-800mg/d,甲狀腺功能異常與肺間質纖維化的嚴重不良反應引起人們的極大關注。回國後,看到黃宛教授使用胺碘酮的劑量遠遠小於美國劑量,他用的負荷劑量為600mg/d,維持量200mg/d,甚至更小。不但療效好,而且不良反應明顯小於美國的大劑量。之後,美國與其他西方國家逐漸認識到胺碘酮大劑量的問題,也開始應用小劑量。

  噻嗪類利尿劑

  美國與其他西方國家早年使用噻嗪類利尿劑治療高血壓的臨床試驗中都使用大劑量利尿劑。雖然這些研究證實利尿劑降血壓、減少卒中及心肌梗死有效,但低血鉀以及血糖、血脂和尿酸等代謝方面的不良反應常見。我國20世紀70年代廣泛使用的復方降壓片中所含的氫氯噻嗪劑量僅為25mg片劑總量的1/8。在臨床工作中大多用12.5mg/d,降壓效果明確,低血鉀以及對代謝的不良影響很小。

  近年來,美國與其他西方國家也開始反思大劑量利尿劑存在的問題,普遍應用小劑量。目前,供臨床使用的血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑與氫氯噻嗪的單片復方制劑中,氫氯噻嗪劑量均為12.5mg,吲達帕胺劑量為1.5mg,降壓效果好,不良反應小。然而,中外學者們又普遍認為小劑量噻嗪類利尿劑缺少大規模臨床試驗證據。實踐的困境是:有實效,沒證據。

  華法林

  華法林在中國的應用經歷了長時間的困惑與爭議。起初一些專家認為中國人抗凝的國際標准化比值(INR)低於西方人,也引用了一些日本人的研究。近年來,積累了更多中國人使用華法林的研究數據,在專家中日益達成共識。中國使用華法林的抗凝強度(INR范圍為2-3)與西方人無差別,但達到同樣抗凝強度的華法林劑量顯著低於西方人。這也反映在國內日益深入開展的藥物基因多態性研究成果中。美國和其他西方國家推薦華法林的起始劑量為5mg,而我國推薦華法林起始劑量為2-3mg,達到INR時中國人的華法林劑量也低於美國和其他西方國家。

  日本學術機構推薦的很多心血管藥物劑量明顯低於西方國家,如他汀類藥物、B受體阻滯劑和坎地沙坦(用於治療心力衰竭)的劑量也都很低。在新抗凝藥的國際多中心試驗中,日本是唯一使用小於試驗設計劑量的國家。

  他汀類藥物

  我國多年臨床實踐與臨床研究均揭示了我國的動脈粥樣硬化防控中他汀類藥物的安全有效劑量范圍。中國國家食品藥品監督管理局未批准西方國家使用的瑞舒伐他汀40mg/d劑量。我國大多數患者不需要40-80mg/d阿托伐他汀的劑量;辛伐他汀40-80m/d的劑量在我國患者中使用存在安全隱患,尤其考慮與其他藥物(包括心血管藥物)如胺碘酮,甚至氨氯地平的相互作用時,更應控制辛伐他汀的劑量。

  美國食品藥品管理局也對洛伐他汀劑量問題發出了警示。他汀類藥物對高危患者的強化干預是指降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平達標。心血管危險越大,需要強化干預,使LDL-C降的越低,而絕不是每個患者都用最大劑量他汀。

  為驗證高危患者強化降膽固醇的安全性與必要性,要想顯示出同一他汀的不同劑量,或某一他汀的強化方案與另一他汀的常規劑量方案預後終點差別,關鍵要在研究過程中拉開並保持兩組患者的LDL-C水平下降的差距,而他汀類藥物劑量翻倍降LDL-C的效果僅增加6%。因此,研究者必然也只能選擇阿托伐他汀最大劑量80mg/d與10mg/d對比,或者阿托伐他汀80mg/d與普伐他汀40mg/d對比,但這絕不意味著在臨床實踐中對高危患者一律使用阿托伐他汀80mg/d的最大劑量。尤其在中國患者,其基線LDL-C水平明顯低於白種人,最大劑量他汀明顯增加肝酶升高等不良反應,也顯著增加醫療費用。美國的不同劑量他汀價格是相同的。中國的80mg阿托伐他汀需服用4片20mg片劑,費用相當於20mg片劑4倍的價格。

  

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